Les neurostéroïdes, une alternative possible aux opiacés

Le développement de médicaments antalgiques non opiacés est devenu, depuis la crise des opiacés, un impératif d’ordre national aux Etats-Unis. A ce titre, le recours aux neuro stéroïdes semble prometteur, du fait de leur efficacité et leur tolérance. Il s’agit de molécules endogènes d’origine cérébrale, à l’origine de nombreux effets pléiotropes au niveau du système nerveux central. L’alloprégnanolone, métabolite d’aval de la prégnénolone, est ainsi un modulateur positif des récepteurs de l’acide gamma-amino-butyrique (GABA). Il exerce une action antalgique, neuroprotectrice, neurotrophique et anti-inflammatoire. Renforcer des taux abaissés ou déplétés de neuro stéroïdes endogènes pourrait utilement combattre, entre autres, les douleurs chroniques dorsales basses.

Essai clinique sur des militaires souffrant de lombalgies chroniques

Un essai clinique randomisé, en double aveugle, mono centrique, contrôlé sous placebo a été conduit parmi les combattants de retour d’Irak et d’Afghanistan, souffrant de lombalgies. Sa durée totale a été de 6 semaines. Après 2 semaines d’observation, pendant lesquelles étaient notées les douleurs au jour le jour, les participants ont été randomisés en 2 groupes de patients, recevant soit de la prégnénolone, soit un placebo durant les 4 dernières semaines de l’essai. Ils étaient âgés de 18 à 65 ans, souffraient depuis au moins 6 mois de lombalgies chroniques, d’intensité moyenne (score douloureux > 4). Pour être inclus, ils ne devaient présenter aucun signe radiculaire ou compressif, n’avoir aucun antécédent de fracture vertébrale ou spondylolisthésis grade 3 ou 4, de tumeur ou pathologie aiguë des régions dorsale basse ou abdominale. En outre, il ne devait y avoir eu aucune modification thérapeutique dans les 4 semaines précédentes, ni d’injection épidurale de stéroïdes ou tout autre procédure dans les 3 mois précédents. Enfin, l’exclusion concernait également les malades psychiatriques ou ayant reçu des opiacés, de courte ou longue durée d’action.

L’essai s’est déroulé de Septembre 2013 à Avril 2017. Suivant la randomisation, il y avait 48 patients dans le bras prégnénolone et 52 dans le bras placebo. La prégnénolone était administrée à doses progressives, de 100 mg/j (50x2) la 1ère semaine à 500 mg/j (250x2) les 2 dernières. Le paramètre principal analysé était les variations des taux moyens de la douleur, établis à partir du journal tenu quotidiennement, suivant une échelle de 0 à 10. Les autres étaient les scores mesurant l’interférence des douleurs avec divers éléments : activité générale et professionnelle, humeur, relations avec l’entourage, sommeil et qualité de vie. Sur le plan biochimique, les taux de neurostéroides en pré et post intervention ont été quantifiés par une technique de chromatographie gazeuse couplée à une spectrographie de masse.

L’âge moyen (DS) des participants était de 37,5 (9,8) ans ; il y avait 84 hommes ; 53 de race caucasienne. Les caractéristiques démographiques étaient identiques dans les 2 groupes mais on relevait une intensité de douleurs de 8 % plus élevée dans le bras prégnénolone.

Aucun effet secondaire notable n’a été observé, la prégnénolone ayant été bien tolérée.

Résultats significatifs sur la douleur et les interférences avec les activités de la vie quotidienne

Lors de la 1ère visite per protocole, le score douloureux moyen (SE) était calculé à 4,19 (0,29) sous traitement actif vs 4,74 (0,26) sous placebo. En fin de traitement, ces scores étaient respectivement de 4,18 (0,29) vs 4,86 (0,27). Les scores mesurant l’interférence de la douleur avec d’autres paramètres étaient aussi d’environ 12 % moindre. Avec la méthode des moindres carrés est également apparue une amélioration significative dans le groupe prégnénolone en comparaison avec le placebo pour la douleur. En dépit d’une intensité douloureuse plus forte au départ dans le groupe actif, toutes les mesures d’interaction, sauf 2, ont été améliorées d’au moins 10 % vs placebo et 5 de plus de 20 % lors de la visite de fin de protocole en comparaison avec le placebo. On ne note aucune modification pour d’autres critères tels que sommeil, dépression, résilience, mémoire de travail, fonction exécutive, syndrome de détresse post traumatique…

Au départ, les taux mesurés de prégnénolone étaient similaires dans les 2 groupes. Ils se sont élevés notablement sous traitement actif, doublant à la 4e semaine pour culminer à 5 fois les taux de base avec une posologie de 500 mg/j : 2 786,24(285,94) pg/mL vs 616,73 (51,20), soit un p < 0,001. Une évolution haussière analogue a été observée pour l’alloprégnanolone, métabolite actif doté également de propriétés antalgiques et pour la prégnénolone, autre modulateur positif au niveau du GABA. Par contre, on note une diminution légère des taux d’androstérone, autre métabolite actif.

La lombalgie chronique est une des pathologies dont souffrent le plus les vétérans US de retour d’Irak ou d’Afghanistan. Elle oblige fréquemment à utiliser des opiacés, avec les risques accrus bien connus d’abus, d’overdose, voire de décès. Cet essai de phase 2 démontre qu’un nouveau neuro stéroïde, la prégnénolone, peut être, à la fois efficace et bien toléré. Après 4 semaines de traitement actif est observée une nette amélioration des scores de douleur. Les résultats sont très significatifs et auraient peut-être été encore améliorés avec des posologies supérieures à 500 mg/j pendant 2 semaines, la prégnénolone affichant un profil d’effets secondaires très favorable. On peut envisager que l’effet antalgique de la prégnénolone est médié par la correction ou la restauration de taux de départ déplétés.

La force de ce travail réside dans sa nature prospective, dans son caractère randomisé, en double aveugle et contrôlé. Le taux d’adhésion a été élevé, 83 % des participants ayant terminé l’étude. A l’inverse, on doit regretter sa durée relativement courte et il est possible que les améliorations constatées des seuils douloureux eussent été encore plus nettes avec des posologies plus importantes. De plus, il n’a porté que sur les lombalgies, toute généralisation à d’autres types d’algies restant, en l’état, aléatoire. Enfin, il n’avait pas pour but de déterminer la courbe dose-réponse sous prégnénolone.

En conclusion, un traitement de 4 semaines par prégnénolone est associé à une amélioration clinique, statistiquement significative, des taux d’intensité douloureuse, vs placebo dans les douleurs chroniques dorsales basses. Cette molécule a été, en outre, bien tolérée, laissant augurer, dans l’avenir, une place substantielle dans le traitement de ce type de douleurs.

Dr Pierre Margent

Référence
Naylor J et coll. : Effect of Pregnenolone vs Placebo on Self-Reported Chronic Low Back Pain among US Military Veterans JAMA Network Open. 2020 ;3(3), e 200287.

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Vos réactions (1)

  • Eventuels effets secondaires ?

    Le 25 mars 2020

    Comme toujours, reste l'éternel problème de préciser les indications, les posologies, tout en précisant les éventuels effets secondaires.
    Pour nous rhumatologues il s'agit d'une précision essentielle, et j'espère qu'on pourra recueillir des informations plus précises rapidement.

    Il y a eu tellement de fantasmes vis-à-vis de ce type de traitement, que comme toujours nous attendons les précisions avant une utilisation éventuelle.

    Dr Alain Guinamard

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