Réaffirmer l’intérêt de la supplémentation en acide folique en prévention des anomalies du tube neural

Les anomalies du tube neural sont parmi les malformations congénitales les plus fréquentes aux Etats-Unis, affectant environ 3 000 grossesses par an. La grande majorité d’entre elles est liée à un taux de folates bas autour de la conception. Les Centers of Disease Control and Prevention estime le taux des spina bifida à 3,9/1 000 naissances vivantes aux Etats-Unis, celui des anencéphalies à 2,5/1 000 et celui des encéphalocèles à 1/1 000, pathologies à l’origine d’une mortalité accrue et de déficits neurologiques et développementaux chez les survivants.

La famille de la vitamine B9

La vitamine B9 est en réalité une famille de molécules ayant la même fonction. Il s’agit des folates, vitamine hydrosoluble présente naturellement dans nombre d’aliments tels que les légumes verts à feuilles, les fruits, les haricots, etc., et l’on désigne sous le terme d’acide folique les formes synthétiques de folates ajoutées dans les aliments.

Une supplémentation en acide folique durant la période péri-conceptionnelle réduit le risque d’anomalie du tube neural à la naissance. Des taux bas d’acide folique chez la future mère peuvent être le fait d’un apport alimentaire insuffisant, d’un défaut d’absorption intestinale, d’un traitement médicamenteux (méthotrexate, acide valproïque, carbamazépine) ou d’une altération du métabolisme des folates. Une étude menée entre 1 998 et 2 016 a révélé que 20 à 40 % des femmes avec grossesse récente ou désir de maternité avaient bénéficié d’une supplémentation péri-conceptionnelle mais que ce chiffre s’abaisse nettement en cas de grossesse imprévue.

Des anomalies aux conséquences variables

Les anomalies de fermeture du tube neural embryonnaire entrainent à la naissance des anomalies médullaires, cérébrales et des tissus voisins. L’anencéphalie témoigne de la non-fermeture au niveau de la portion crânienne, avec une espérance de vie très réduite. L’encéphalocèle est lié à des anomalies cérébrales avec protrusion méningée. Le spina bifida peut être soit un myélo-méningocèle avec protrusion de la moelle épinière et des méninges à travers la déhiscence spinale, soit un méningocèle isolé avec protrusion des seules méninges, soit enfin un spina bifida occulta avec anomalie vertébrale sans protrusion.

Il peut entrainer une faiblesse et une paralysie des membres inférieurs, des troubles sensitifs, une dysfonction urinaire et digestive ainsi que des anomalies orthopédiques telles qu’un pied-bot, des contractures ou une luxation de hanche. Toutes les grossesses sont potentiellement à risque mais le risque est majoré en cas d’antécédents personnels, familiaux ou chez le conjoint, en cas de malabsorption, de chirurgie bariatrique, de traitement par certains antiépileptiques ou de mutations génétiques, de diabète pré gestationnel ou d’obésité. La prévalence semble augmentée dans certains groupes ethniques, sans que l’on puisse préciser s’il s’agit alors d’une variation génétique ou de l’influence d’un régime alimentaire particulier.

Au moins 400 µg/jour pendant la période péri-conceptionnelle

La formation et la fermeture du tube neural surviennent tôt dans la grossesse, entre la 26ème et la 28ème semaine suivant la conception. La période critique de supplémentation en acide folique doit donc, en théorie, débuter avant la conception et se poursuivre durant les 2 à 3 premiers mois de grossesse. En pratique, un apport quotidien de 0,4 ou 0,8 mg doit être prescrit chez les femmes envisageant une grossesse ou en cours de gestation, la dose minimale se situant à 400 µg/jour.

En 2017, l’US Preventive Services Task Force (USPSTF) avait déjà émis une recommandation de type A, en faveur de la prise d’acide folique durant la grossesse. Elle a, récemment, renouvelé cette recommandation sur la base de 3 études récentes de bonne qualité portant sur 990 372 individus. Parmi elles, l’analyse d’une cohorte norvégienne de 896 674 enfants vivants à la naissance ou morts nés. Le risque d’anomalies du tube neural a été réduit significativement par la supplémentation, de façon d’autant plus marquée que la période avec bonne adhésion avait été plus longue.

L’analyse de la chronologie de l’apport par rapport au terme de la grossesse témoigne d’un risque relatif ajusté (aRR) variable : aRR=0,54 (CI 0,31-0,91) quand la prise d’acide folique débute avant la gestation ; aRR=0,49 (CI 0,29-0,83) pour une prise débutant avant et poursuivie durant la grossesse ; aRR=0,62 (CI 0 ,39-0,97) en cas de prise pendant la grossesse uniquement. La supplémentation par acide folique n’a été associée à aucun effet secondaire grave, notamment, elle n’est associée ni aux désordres du spectre autistique, ni à une fréquence accrue de grossesses gémellaires, ni aux cancers maternels.

Un taux adéquat d’acide folique est donc un élément essentiel de prévention des anomalies du tube neural. Le mécanisme d’action reste toutefois, à ce jour, mal connu mais pourrait impliquer les nucléotides, l’ADN et l’ARN, dont la synthèse pourrait être perturbée en cas de carence. Des recherches futures devront préciser l’impact de certains variants génétiques, tel le MTHFR sur le métabolisme des folates, déterminer le bénéfice de la supplémentation dans certains groupes de populations particulièrement exposés, et préciser les facteurs conditionnant l’adhésion thérapeutique.

Dr Pierre Margent

Référence
US Preventive Services Task Force ; Barry MJ, Nicholson WK, Silverstein M, et al. Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement. JAMA. 2023 Aug 1;330(5):454-459. doi: 10.1001/jama.2023.12876.

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Vos réactions (3)

  • Le problème...

    Le 29 septembre 2023

    ...c'est d'y penser quand c'est utile, c'est à dire plusieurs semaines avant la conception.
    Les médecins ne savent malheureusement pas (même quand ils sont gynécologues !) que la prise d'acide folique doit être débutée dès qu'un arrêt de contraception est envisagé ; c'est à dire qu'il faut en alerter toute jeune femme à qui l'on prescrit un contraception (et le lui répéter à l'occasion).
    On pourrait d'ailleurs dire la même chose pour l'iode et la vitamine D, qui sont aussi l'objet d'un stockage.

    Dr P. Rimbaud

  • Acide folique

    Le 29 septembre 2023

    Il me semble que la supplementation en acide folique pendant la grossesse est connue depuis plus de 60 ans, l’âge de ma fille

    Dr F. Hocquenghem-Lods

  • 30ans aprés ...

    Le 30 septembre 2023

    L’heure est à la prévention tous azimuts…depuis longtemps en théorie au moins.

    L’intérêt de la supplémentation péri-conceptionnelle en acide folique (B9) dans la prévention des dysraphismes ouverts est établi depuis 1991*. Qui a vu passer des campagnes grand public en ce sens en France ?

    Elle est recommandée en France** au mieux 4 semaines avant le début de la grossesse et jusqu’à 12 semaines de grossesse. La dose recommandée est de 0,4 mg/jour pour la population générale. Celle-ci est augmentée à 5 mg/jour pour les femmes ayant un antécédent d’enfant avec anomalie de fermeture du tube neural, de diabète préexistant à la grossesse et de traitement antiépileptique.
    Une prophylaxie appliquée réduit de 70% le risque de dysraphismes dont on sait le poids des séquelles et de la prise en soins.

    L’adaptation individuelle (Taux de folate érythrocytaire) des posologies au profil génétique du métabolisme des folates, aux apports alimentaires est séduisante … mais peut sembler illusoire.

    En « vie réelle » en France***, malgré les recommandations de niveau A, entre 2006 et 2016, 14,3% des femmes recevaient de l'acide folique dans le mois précédant la conception et les 12 semaines suivantes.

    Reste à développer les stratégies de supplémentation alimentaire et, très en aval, à travailler sur les indications puis résultats materno-foetaux de fermetures chirurgicales anténatales dans quelques centres de référence. Elles ont fait l’objet d’un Protocole National de Soins**incluant une version pour le médecin généraliste.
    La précocité de l’installation des lésions neuronales motrices (avant 16ème semaine gestationelle) restera toujours une limite de ces fermetures anténatales****.

    *Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet. 1991 Jul 20;338(8760):131-7

    **PNDS Prise en charge des dysraphismes en période périnatale – Septembre 2021
    https://www.has-sante.fr/jcms/p_3293075/fr/prise-en-charge-des-dysraphismes-en-periode-perinatale

    ***de la Fournière B et coll. Prevention of Neural Tube Defects by Folic Acid Supplementation: A National Population-Based Study. Nutrients. 2020 Oct 16;12(10):3170.
    doi: 10.3390/nu12103170
    ***Guilbaud L et coll. Les paradoxes du spina bifida en période prénatale. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2021 Jul-Aug;49(7-8):569-572 . doi:10.1016/j.gofs.2021.05.002

    ****Ben Miled S et coll. Severe and progressive neuronal loss in myelomeningocele begins before 16 weeks of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2020 Aug;223(2):256.e1-256.e9.
    doi: 10.1016/j.ajog.2020.02.052

    Dr J-P. Bonnet

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