SARS-CoV-2 : le point de vue des pharmacologues

Le virus SARS-CoV-2 a surpris le monde entier par sa rapidité de propagation et sa virulence, notamment chez les sujets les plus âgés et ceux atteints de comorbidités. Alors que l’épidémie progresse, à un rythme variable selon les pays, beaucoup d’espoirs se fondent sur la mise au point d’un vaccin dirigé contre ce nouveau virus à ARN. Hormis cette approche préventive, l’identification d’un médicament efficace et sûr pourrait donner l’espoir de juguler l’épidémie actuelle. Alors que les essais cliniques florissent depuis plusieurs mois, des auteurs (principalement Britanniques) sont revenus sur les différentes approches pharmacologiques possibles.  

Cibler les étapes clé du cycle viral et limiter la réponse immunitaire de l’hôte

L’entrée du virus dans la cellule hôte se fait grâce à l’interaction de la protéine virale « spike » au niveau du site actif de l’enzyme cellulaire de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2)et est facilitée par la protéase cellulaire TMPRSS2 pour transmembrane serine protease 2. Ces deux mécanismes peuvent être la cible de l’intervention pharmacologique qui pourra se faire soit par l’apport d’un excès de substrat peptidique exogène ou le développement d’un inhibiteur enzymatique sélectif.

D’autres stratégies sont possibles dirigées sur d’autres étapes du cycle viral : la « décapsidation » virale (en ciblant les cathepsines B et L) et la réplication virale (en inhibant les protéases virales [PLpro et 3CLpro] ou en s’attaquant au turnover de nucléotides, [cas du remdesevir], des phospholipides ou des carbohydrates).

Outre cette approche enzymatique classique, l’approche immunologique, par le développement d’anticorps dirigés contre les cytokines pro-inflammatoires, ne saurait être ignorée afin de limiter l’impact de l’orage cytokinique qui a précipité la mort de nombreux patients atteints de la Covid-19.

Profil d’un candidat-médicament idéal

D’un point de vue pharmacodynamique, la priorité serait, selon les auteurs de cette revue, d’effectuer un screening à la recherche d’inhibiteurs des protéines virales et cellulaires citées plus haut afin de permettre un repositionnement rapide d’antiviraux déjà sur le marché. De plus, des inhibiteurs de polymérase virale à ARN ou de l’endoribonucléase, seraient de bonnes pistes d’étude.

Afin de limiter les dommages cardiaques et neurologiques que cause déjà le virus, ce candidat-médicament devra avoir idéalement le minimum d’impact sur ces deux systèmes.

Et enfin, l’observance thérapeutique, gage de réussite de tout traitement pharmacologique, ne doit pas être négligée. La prise quotidienne unique, si possible sous forme orale ou à inhaler, serait la plus appropriée. Pour les formes les plus graves de Covid-19 (impliquant souvent une détresse respiratoire), l’administration IV pourra être envisagée.

Dr Dounia Hamdi

Référence
Alexander S.P.H. et coll. : A rational roadmap for SARS‐CoV‐2/COVID‐19 pharmacotherapeutic research and development: IUPHAR Review 29. Br J Pharmacol., 2020; 1– 25. doi.org/10.1111/bph.15094

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Vos réactions (2)

  • Sidéré

    Le 10 septembre 2020

    Je suis sidéré de découvrir que certains appelent a un screening des molécules existantes 6 mois après que cela a été fait et que précisément ce screening a mis en avant l’hydroxychloroquine et l’azithromycine et que leur conjonction fasse que la clearance virale soit spectaculairement accélérée. Et aujourd’hui que l'on sait que, de cette charge virale dépend le pronostic final. On s’étonne que cet article ne cite que le remdesivir alors que Manon sait par exemple que le favipiravir déjà largement utilisé comme anti grippal avait de bon résultats en particulier contre l’association Kaletra.

    On nous parle du mécanisme d’action de ce remdesivir sans citer les problèmes que ce produit pose sur les mitochondries humaines ...
    Tout se passe décidément comme si et de manière grossière on voulait nous vendre le remdesivir et éviter un véritable fiasco boursier à Gilead et s’il faut enfoncer des portes ouvertes on est prêt à le faire avec cet article qui n’apporte rien.
    Une phrase perfide suggère avec raison que le médicament idéal devrait avoir peu d’impact sur le tissu cardiaque ou le système nerveux. On pourrait y voir aussi un avertissement aux vaccins trop adjuvés qui entraînent les Guillain Barré, sep , myélites (dernier candidat vaccin Astrazeneca) car si c’est une allusion aux effets rythmiques du dérivé quinoléique et du macrolide de l’association inventée par le Pr Raoult c’est une suspicion qui n’est toujours pas démontréee : oui il y a un allongement de QT, non il n’y a pas de torsade de pointe pour un traitement court de 5 jours !
    En revanche pourquoi on ne cesse pas la commercialisation de la cefteriaxone qui a pu entraîner des torsades de pointe suivis de décès chez des nourrissons ? Alors que nous avons des alternatives thérapeutiques certes un peu plus chers mais ici rien n’est démontré et on empêche de traiter avec un médicament qui potentiellement peut diviser la mortalité par deux par son action sur la réduction du R épidémique et par son action pharmacologique propre à trois niveaux : antiviral, anti syndrome des phospholipides et immunomodulatrice sur la tempête cytokinique ...

    Et dans leur plaidoyer le coût de la molécule et l’accessibilité aux populations défavorisée semble tenir peu de place puisque même pas évoqué...

    Dr François Roche

  • Pharmacologue ?

    Le 14 septembre 2020

    Tout à fait d'accord avec François Roche.
    Incompréhensible et bien triste cette dérive généralisée.

    Dr Roland Plumeau

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