Les indications de la hyaluronidase

Figure 1. Réaction d’hypersensibilité immédiate sous forme d’œdème suite à une ré-injection de hyaluronidase pour sur-correction

P. COUTANT-FOULC,

Centre dermatologique et esthétique de la femme, Nantes

La hyaluronidase est une enzyme qui dégrade l’acide hyaluronique (hydrolyse les liaisons bêta 1-4), abaissant ainsi sa viscosité et par conséquent augmente la perméabilité tissulaire(1) . Cette propriété est déterminante pour son utilisation en médecine, notamment pour augmenter la pénétration tissulaire de certains médicaments. En médecine esthétique, elle est nécessaire pour hydrolyser l’acide hyaluronique réticulé injecté, dans les cas de sur-corrections ou de thrombose vasculaire. Les récentes modifications législatives autorisant dorénavant son utilisation dans certains cas, nécessitent que nous fassions une mise à jour de nos connaissances.

Structure moléculaire et mécanisme d'action

La hyaluronidase est une hyaluroglucosaminidase de 61 kDa ; elle hydrolyse l’acide hyaluronique au niveau de sa liaison bêta 1-4.

Il en existe 6 isoformes :

– hyaluronidase 1, 2, 3 et 4,

– PH 20,

– HYALP 1.

La demi-vie plasmatique est très courte (2 minutes). Son élimination est hépatique. La dégradation de l’acide hyaluronique réticulé injecté est très rapide, à début quasi immédiat et jusqu’à quelques heures et ce même des années après l’injection. La hyaluronidase est retrouvée dans les testicules des mammifères (elle facilite la pénétration des spermatozoïdes dans l’ovocyte), dans les venins de serpents et d’hyménoptères (elle favorise la pénétration tissulaire du venin), ainsi que dans certaines bactéries à Gram positif (staphylocoque, streptocoque, augmentant ainsi leur pathogénicité tissulaire). In vivo, elle permet une lyse protéique de la substance fondamentale intercellulaire.

Historique d'utilisation

La hyaluronidase fut découverte en 1929 par Duran Reynald. Elle était principalement utilisée en ophtalmologie pour augmenter la diffusion des anesthésiants dans les injections rétrobulbaires(2). Elle était également utilisée dans la chirurgie intracapsulaire de la cataracte pour détruire les fibres de la zonule et ainsi faciliter l’extraction du cristallin. La publication de cas d’allergie d’ hypersensibilité de type I à la hyaluronidase (3) avec accident sévère de type choc anaphylactique a été la raison de la diminution de son utilisation dans ces indications (figure 1).

En dermatologie, elle était utilisée pour traiter les sclérodermies cutanées et les myxœdèmes prétibiaux, ainsi que les cicatrices scléreuses ou chéloïdes. En médecine esthétique, elle était utilisée dans la prise en charge de la cellulite fibreuse(4) . En France, elle n’est plus utilisée dans ces indications depuis 2001. Son utilisation réapparaît en cancérologie, en association à des anticorps monoclonaux et à des chimiothérapies pour faci liter la pénétration intratumorale (hyaluronidase PH20 recombinante humaine pégylée). Son utilisation pour traiter les effets secondaires des injections d’acide hyaluronique à visée esthétique a été décrite par V. Lambros et al. en 2004 (5). Elle est en effet intéressante pour traiter des effets secondaires que nous pourrions considérer comme inesthétiques (surcorrection, asymétrie de résultat, nodules), mais aussi et surtout pour prendre en charge des complications graves de type thrombose vasculaire(6) .

Pourquoi la hyaluronidase n'était-elle plus autorisée en France ?

La hyaluronidase est un produit d’origine animale ; elle est extraite de testicules de bovins et /ou d’ovins. Les formes recombinantes humaines sont récentes et très onéreuses. L’émergence de l’encéphalopathie spongiforme bovine dans les années 1990, a incité les agences sanitaires de santé à exiger la traçabilité des produits d’origine animale. La méthode de fabrication par extraction de tissu testiculaire poolé ne permettant pas une traçabilité rigoureuse, la hyaluronidase a été retirée du marché en France par l’ANSM en septembre 2011. Tout récemment, l’ANSM a autorisé de nouveau la hyaluronidase dans un cadre législatif très strict : restriction à certaines spécialités et aux situations d’urgences vasculaires.

Les différentes hyaluronidases commercialises ?

Il existe des hyaluronidases d’origine bovine ou ovine et des hyaluronidases recombinantes humaines (tableau). Le thiomersal et le lactose entrant dans la composition de certaines hyaluronidases, ils ont été suspectés comme étant responsables des réactions allergiques induites par la hyaluronidase mais cette hypothèse n’a finalement pas été retenue. La hyaluronidase recombinante humaine ne contient pas de conservateur mais des traces d’albumine humaine.

Protocoles d'utilisation

Plusieurs hyaluronidases sont disponibles sur le marché. En France, on utilisait surtout le Desinfiltral® (laboratoires Skin Tech). Dorénavant, c’est Hyalase® (laboratoire Negma Worckhardt) qui a bénéficié de l’autorisation d’utilisation en France.

Précautions d’usage

L’injection est réalisée sous la seule responsabilité du praticien. Compte tenu du risque d’allergie immédiate sévère, le praticien devra disposer du matériel d’urgence avec notamment à sa disposition cortisone, adrénaline et ventoline.

Dilution

Il n’y a pas de consensus établi sur la dilution des différentes hyaluronidases. Une ampoule de 1 500 unités de hyaluronidase devra être diluée dans une quantité de 1 à 10 ml de sérum physiologique injectable (4-5 ml en moyenne). On retiendra que dans les cas de thromboses vasculaires, la dilution est faite dans un faible volume de manière à augmenter son activité au site, alors que dans les cas de correction pour raison inesthétique, la dilution est augmentée pour injecter le moins possible de hyaluronidase par point d’injection pour minimiser la fonte tissulaire associée.

Test d’injection préalable

La réalisation de prick test semble discutée selon les études.

Cependant, il semble logique de pratiquer un prick test (figure 2) lorsque l’on est pas en situation d’urgence, l’allergie immédiate survenant e plus souvent dans les 20 à 30 minutes et jusqu’à la 6e heure après le test. En toute logique, le prick test devrait être refait avant chaque injection de hyaluronidase. Un prick test positif à la hyaluronidase contre-indique son utilisation en dehors des cas d’urgence. Un prick test négatif n’élimine pas le risque d’allergie immédiate. Il n’a jamais été rapporté de choc anaphylactique aux faibles doses utilisées pour les injections dermiques (uniquement décrit pour les injections rétrobulbaires).

Figure 2. Prick test positif à la hyaluronidase

Précautions d’emploi

Pour développer une réaction d’hypersensibilité immédiate, il est nécessaire que le patient ait été au préalable en contact avec de la hyaluronidase, éventuellement simplement à la suite d’une piqûre d’hyménoptères.

Les facteurs favorisant la survenue d’une réaction d’hypersensibilité immédiate sont :

– un intervalle court entre deux injections ;

– la voie d’administration parentérale ;

– vitesse élevée d’injection ;

– dose élevée en UI ;

– antécédent d’atopie ;

– antécédent de réaction aux piqûres d’hyménoptères.

Contre-indications

Il existe des contre-indications relatives à l’utilisation de la hyaluronidase :

– antécédents de réaction immédiate à la hyaluronidase ;

– surinfection locale (risque fort d’aggravation de la diffusion des germes) ;

– injection de toxine botulique dans les 48 h précédentes sur la même zone (risque de diffusion de la toxine botulique) ;

– grossesse. Ces contre-indications ne s’appliquent évidemment pas en cas d’urgence (nécrose vasculaire ou cécité).

Dans les sur-corrections

Le praticien devra repérer au préalable, de manière précise la quantité et la zone d’acide hyaluronique injecté en excès (figure 3). La quantité de hyaluronidase injectée n’est pas consensuelle (7).

Figure 3. Avant/après hyaluronidase pour excès d’acide hyaluronique dans les cernes.

On privilégiera une injection de faible quantité (0,025 à 0,05 ml par point, soit un dosage de 7,5 à 15 U/point selon le produit utilisé et la dilution effectuée). L’efficacité de la hyaluronidase débute immédiatement pour se poursuivre pendant 3 à 6 semaines selon les auteurs. En pratique, on considère que la fonte est obtenue à 48 h. On privilégiera les sous-corrections quitte à réinjecter secondairement. Nous conseillons d’utiliser une dilution à 4 ou 5 cm3 /1 500 U. Une étude récente est parue en 2018, sur la durée de vie de la hyaluronidase dans les tissus ; leur conclusion est que la hyaluronidase n’a plus d’effet dans les tissus dans les 3 à 6 heures après l’injection (8), ils en concluent qu’il est possible, passé ce délai, de réinjecter efficacement de l’acide hyaluronique dans la zone traitée. Dans les cas d’accidents vasculaires Dans les cas d’accidents vasculaires, par compression par l’acide hyaluronique ou plus vraisemblablement par migration d’un embole artériel d’acide hyaluronique (figures 4 à 6), il convient d’injecter une quantité plus grande de hyaluronidase dans un volume plus réduit, soit avec une dilution de 1cm3 /1 500 U, les doses injectées observées dans la littérature variant de 300 à 600 unités.


J1 : postinjection immédiat

J8 : régression sans séquelle

Figure 4. Thrombose de l’artère supra-trochléaire droite.

En janvier 2014, un groupe de praticiens experts des laboratoires Allergan constitués d’ophtalmologues, de chirurgiens plasticiens et de dermatologues a établi un consensus sur la gestion des complications des injections d’acide hyaluronique basé sur une revue de la littérature et sur leur expérience. En ce qui concerne l’utilisation de la hyaluronidase, ils recommandent 200 à 300 U de hyaluronidase injectée dans l’ensemble de la zone nécrosée, injection répétée deux fois par jour jusqu’à disparition complète des signes de thrombose vasculaire. Une dose totale supérieure à 1 500 U peut être nécessaire (9).

Figure 5. Thrombose récente de l’artère angulaire de la face.

En juin 2014, un autre groupe d’experts indépendants réunis à Las Vegas, a établi un consensus à peu près similaire : 200 U de Vitrase® au moins, injectées tous les 3 à 4 cm dans la zone de nécrose toutes les 60 min, 3 ou 4 fois de suite jusqu’à disparition des signes de thrombose. Ils apportent en outre, les deux notions suivantes : dilution de la hyaluronidase avec de la xylocaïne pour favoriser la vasodilatation et la diffusion ; quantité de hyaluronidase nécessaire inférieure pour dissoudre les acides hyaluroniques biphasique et monophasique.

Figure 6. Séquelle cicatricielle d’une nécrose post-thrombose de l’artère supra-orbitaire gauche.

Dans les cas de nécrose, l’injection de hyaluronidase doit avoir lieu précocement, au mieux dans les 6 h. Il est nécessaire d’injecter massivement à la fois dans la zone où l’acide hyaluronique a été injecté mais aussi dans tout le territoire de drainage vasculaire de ladite zone. Les injections doivent être souscutanées. Aucune utilité des injections intravasculaires de hyaluronidase en raison de sa demie-vie plasmatique inférieure à 2 min. Dans les cas de cécité, l’injection de hyaluronidase doit avoir lieu dans les 90 minutes après l’injection d’acide hyaluronique. L’injection se fera en rétrobulbaire en passant par le rebord orbitaire inférieur en direction du plancher de l’orbite. Les doses vont selon les études de 150 à 300 U, et cette injection pourra être complétée par une injection dans la zone supraorbitaire (10).

En cas d’effet secondaire de type nodules, granulomes, biofilm, avec contexte infectieux, il est impératif d’instaurer une antibiothérapie préalable et d’attendre la régression de l’infection avant toute injection de hyaluronidase ; il existerait sinon un risque majeur de cellulite de la face (la hyaluronidase favorisant dissémination des germes au sein des tissus). LE CADRE LÉGISLATIF A ÉVOLUÉ Fin 2017, l’ANSM s’est penchée à nouveau en commission sur l’utilisation de la hyaluronidase en France.

En Grande-Bretagne les injections de hyaluronidase sont autorisées pour la Hyalase® des laboratoires Wockhardt. C’est donc cette hyaluronidase, Hyalase® 1 500 UI, qui a obtenu l’autorisation d’importation en France (pas de nouveau dossier d’AMM à refaire car le laboratoire Negma Worckhardt a transmis les données d’efficacité, de sécurité et de qualité). Son utilisation, en France, est restreinte aux cinq spécialités suivantes : dermatologie, chirurgie plastique, chirurgie maxillofaciale, ORL et ophtalmologie. Mais son utilisation est également restreinte aux seuls cas d’urgence, c’est-à-dire aux effets secondaires graves de type nécrose cutanée ou cécité, consécutifs à une injection d’acide hyaluronique.

Conclusion

Il est nécessaire aujourd’hui que les praticiens injecteurs d’acide hyaluronique connaissent impérativement les modalités d’injection de la hyaluronidase. Compte tenu de cette nouvelle autorisation d’utilisation donnée par l’ANSM, il pourrait nous être reproché en cas d’accident thrombotique vasculaire à base d’acide hyaluronique, de ne pas avoir eu à disposition au cabinet de la hyaluronidase ou de ne pas avoir su comment l’injecter. Aussi il nous a semblé important de repréciser les différentes données de la littérature récente.

 

Les photographies reproduites dans cet article sont issues de la photothèque Dr Coutant-Foulc

Références

1. Buhren BA. Hyaluronidase : from clinical applications to molecular and cellular mechanisms. Eur J Med Res 2016 ; 21 : 5.
2. Etesse B. Hyaluronidase : plaidoyer pour un retour. Ann Fr Anesth Rea 2009 ; 28 : 658-65.
3. Kirby B et al. Type I allergic reaction to hyaluronidase during ophthalmic surgery. Contact Dermatitis 2001 ; 44 (1) : 52.
4. Lee A. Hyaluronidase. Dermatol Surg 2010 ; 36 (7) : 1071-7.
5. Lambros V. The use of hyaluronidase to reverse the effects of hyaluronic acid filler. Plast Reconstr Surg 2004 ; 114 (1) : 277.
6. Rzany B et al. Hyaluronidase in the correction of hyaluronic acid-based fillers: a review and a recommendation for use. J Cosmet Dermatol 2009 ; 8 (4) : 317-23.
7. Lacoste C et al. Use of hyaluronidase to correct hyaluronic acid injections in aesthetic medicine. Rev Stomatol Chir Maxillofac Chir Orale 2016 ; 117 (2) : 96-100.
8. Kim HJ. The duration of hyaluronidase and optimal timing of hyaluronic acid filler reinjection after hyaluronidase injection. J Cosmet Laser Ther 2018 ; 20 : 52-7.
9. Sigorini M. Global aesthetics consensus: avoidance and management of complications from hyaluronic acid fillers-evidence- and opinion-based review and consensus recommendations. Plast Reconstr Surg 2016 ; 137 (6) : 961e-71e.
10. Chesnut C. restoration of visual loss with retrobulbar hyaluronidase injection after hyaluronic acid filler. Dermatol Surg 2018 ; 44 (3) : 435-7.

Copyright © Len medical, Dermatologie pratique, Décembre 2018

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