Vomissements gravidiques et pathologies hépatiques non virales du 3e trimestre de la grossesse

P. MERVIEL*, J. HANNISBERG, C. TREMOUILHAC, P. BENOIST*, S. HERRMANN*
Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, CHRU de Brest * Université de Bretagne occidentale, UFR Médecine, Brest

Les nausées et vomissements gravidiques font parie des maux les plus fréquents du début de la grossesse, le plus souvent bénins et spontanément résolutifs, ils peuvent évoluer dans certains cas vers une forme sévère et/ou devenir incoercibles. Les pathologies hépatiques non virales apparaissent en général au 3e trimestre de la grossesse et certaines peuvent engager le pronostic vital maternel et fœtal.

Vomissements et grossesse

Les vomissements au cours de la grossesse se présentent sous deux tableaux très différents, tant sur le plan de leur fréquence que de leur gravité potentielle :
– les vomissements physiologiques en début de grossesse (de 6 semaines d’aménorrhée (SA) à 3 mois environ) maintiennent un bon état général et sont spontanément résolutifs ;
– les vomissements incoercibles surviennent tout au long de la journée, sont plus prolongés, avec une amélioration longue et des rechutes fréquentes. Ils peuvent provoquer amaigrissement, troubles hydro-électrolyiques et déshydratation.

Vomissements physiologiques

Ils sont liés à une simulation excessive du centre bulbaire des vomissements. Si 90 % des femmes enceintes présentent des nausées, 15 à 20 % vomissent au-delà de 14 SA, 10 % nécessitent un traitement et 0,1 à 0,5 % des vomissements sont incoercibles. Il faudra toujours éliminer une cause organique comme une grossesse gémellaire, une grossesse môlaire, une hyperthyroïdie, une pathologie digestive (occlusion intestinale, appendicite, ulcère gastroduodénal), une infection urinaire, une hypertension intracrânienne, une hépatopathie comme une hépatite
virale, ou une prééclampsie. Des examens simples (échographie, dosage de la TSH, ionogramme sanguin, bilan hépatique par bandelette urinaire), permettent d’éliminer ces causes organiques. Les vomissements physiologiques débutent entre 4 et 6 SA, sont maximaux entre 8 et 12 SA et régressent le plus souvent vers la guérison entre 15 et 17 SA. Il n’existe aucun retentissement sur l’état général maternel ou fœtal, car ils ne sont pas responsables de fausses-couches spontanées, ni de malformations. Les principes du traitement sont la précocité et la proportionnalité.

L’hygiène alimentaire comporte le fractionnement des repas (5 fois par jour, en plus petite quantité), l’éviction des boissons en dehors des repas, la suppression des aliments riches en sucre en privilégiant les protéines, les graisses et le sel, et l’arrêt du tabac, du fer et des odeurs fortes. Un repos (arrêt de travail) est souvent nécessaire et il faut rassurer la femme sur cet état physiologique. Une psychothérapie peut être indiquée en cas d’origine névrotique des vomissements, de refus ou de non planification de la grossesse. L’acupuncture (point B6 de Nei Guan), de la vitamine B6 (de 30 à 750 mg/jour) et du gingembre en poudre (1 g/jour en 4 prises) peuvent être également prescrits. Si ces mesures initiales ne sont pas suffisantes, des traitements peuvent être administrés :
– métoclopramide 10 mg x 3/jour, en privilégiant les suppositoires ;
– métopimazine 15 mg x 2/jour ;
– doxylamine 15 mg/jour. Ils sont associés à des anti-acides (Maalox®, Gelox®, Gaviscon®, +/- Azantac®) pour éviter les brûlures œsophagiennes.

Vomissements incoercibles

toute la journée, au-delà de 3 mois de grossesse et entraînant une perte de poids supérieure à 5 %. Ils peuvent se compliquer d’une déshydratation (avec cétonurie, hyponatrémie, hypokaliémie et hypochlorémie), d’une insuffisance rénale, d’une hypercalcémie, d’une cytolyse hépatique, d’une hyperbilirubinémie, voire d’une encéphalopathie de Gayet-Wernicke par carence en vitamine B1. Un nystagmus, une ataxie ou une paraparésie peuvent survenir en cas de vomissements prolongés (supérieurs à 3 semaines). Ils nécessitent d’hospitaliser la femme, avec une surveillance clinique (poids, diurèse, examens neurologique et digestif) répétée. Un bilan biologique sera réalisé : numération formule sanguine, ionogramme sanguin, uricémie, créaininémie, T3, T4 et TSH, recherche de l’anigène HbS. Une échographie abdominale (foie, vésicule biliaire, pancréas) et/ou une fibroscopie œsogastroduodénale complèteront les explorations. La femme sera isolée au calme, sans interdire les visites des proches. L’alimentation sera arrêtée, une perfusion posée (2,5 l de polyionique/jour) avec du Primpéran® (30-40 mg/j ou 3-4 ampoules), du Vogalène® (10-20 mg/j ou 1-2 ampoules) ou du Largacil® (chlorpromazine : 15 goutes x 3/jour ou 2 ampoules). Un gramme par jour de vitamine B1 sera prescrit pour 15 jours. Une sonde nasogastrique peut être nécessaire. Une consultation avec le/la psychologue et/ou l’assistant(e) social(e) sera proposée. L’évolution se fera vers la réalimentation après 48 h sans vomissement (d’abord légère, puis solide), puis un traitement d’entretien sera institué. L’anneau gastrique peut engendrer en cours de grossesse des vomissements incoercibles, surtout en cas de migration de celui-ci. Il faut donc l’ajuster en cas de vomissements sévères pour éviter une perte de poids trop importante et la formation de corps cétoniques, neurotoxiques pour le fœtus(1).

Pathologies hépatiques non virales et grossesse

Deux pathologies, la cholestase gravidique et la stéatose hépatique aiguë gravidique, seront exposées, avec une comparaison avec le HELLP syndrome, complication hépatique de la pré-éclampsie.

Cholestase gravidique

Il s’agit d’une forme réversible de cholestase survenant uniquement pendant la grossesse. C’est la plus fréquente des hépatopathies gravidiques, touchant 2 à 5 % des grossesses en France.

Les facteurs de risque de survenue d’une cholestase gravidique sont :

– génétique : une mutation du gène ABCB4 entraîne un déficit en phosphaidylcholine, ce qui génère des lésions biliaires ;
– diététique, par déficit en sélénium ;
– liés aux antécédents familiaux (dans 50 % des cas) ou personnels (cholestase ou prurit sous pilule estroprogestative) ;
– lié à l’âge maternel (> 35 ans) ;
– plus fréquents au cours des grossesses multiples : 0,4 à 5 % en cas de grossesse unique versus 1120 % en cas de grossesse multiple.

La cholestase gravidique survient au 3e trimestre de la grossesse. L’état général est conservé, la femme présentant le plus souvent un prurit isolé, intense et insomniant. Ce dernier entraîne des lésions de grattage et apparaît au niveau palmo-plantaire puis s’étend aux membres, atteint le dos, l’abdomen, les seins puis le cou et la face. Dans 10 % des cas, un ictère survient après le prurit. Au plan biologique, le bilan hépatique est perturbé avec une cytolyse prédominant sur les ALAT, une augmentation des phosphatases alcalines (sans valeur durant la grossesse du fait de sa sécrétion par le placenta), des gamma-GT normales et surtout une augmentation des acides biliaires supérieure à 10 µmoles/litre. L’échographie hépatique et des voies biliaires est normale. L’évolution de cette pathologie se fait vers l’aggravation des symptômes jusqu’à l’accouchement, puis une régression rapide dans le postpartum avec une disparition de la cytolyse en 6 semaines. Le risque est la récidive lors d’une grossesse ultérieure, dans 60 à 70 % des cas. Les complications sont maternelles, avec des hémorragies du postpartum et des troubles de la coagulation par déficit en vitamine K, et des lithiases vésiculaires dont la fréquence est augmentée de 2,5 fois. Sur le plan fœtal, les complications font toute la gravité de cette affection : le liquide est plus souvent méconial (14 %), la prématurité est de 8 %, tout comme les souffrances fœtales aiguës ; enfin le principal risque est la mort fœtale in utero dans 3 % des cas par anoxie aiguë, sans signe annonciateur, ni corrélation à la perturbation du bilan hépatique(2). Le traitement est conduit en hospitalisation le plus souvent. On prescrira de l’acide ursodésoxycholique (Ursolvan®) entre 500 mg et 1 g/j en deux prises, ce qui permettra une diminution rapide du prurit et des anomalies hépatiques(3). Les antihistaminiques ont une efficacité partielle et inconstante. En cas de résistance à l’acide ursodésoxycholique, on pourra administrer de la cholestyramine (Questran®), qui est une résine chélatrice des sels biliaires au niveau intestinal ou de la rifamycine (Rifampicine®), antibiotique inducteur enzymatique qui vise à altérer la synthèse des sels biliaires. On préviendra les carences en vitamine K. La surveillance est maternelle (ASAT-ALAT et acides biliaires une fois par semaine) et fœtale (RCF dont la fréquence est fonction du terme, et échographie 1 fois/15 j). Le déclenchement de l’accouchement se fera vers la 38e SA, voire plus tôt dans les formes sévères.


Tableau. Diagnostics différentiels des pathologies hépatiques non virales de la grossesse.


Pathologies Clinique HTA protéinurie Atteinte rénale Biologie Traitement   Risques
Cholestase gravidique prurit +++
ictère (10 %)
non non Ac. biliaires > 10 µM/l ALAT > AUDC Accht vers 38 SA M : HPP, lithiases VB, F : Prématurité, SFA,
MFIU (3 %) Récidive : 65 %
Stéatose hépatique aiguë
gravidique (SHAG)
3eT nausées, anorexie,
douleurs, ictère, polyuropolydipsie +++
oui PE et HELLP dans
50 % des cas
oui parfois Hypoglycémie +++ an.
Bilan hépatique CIVD
Activité antithrombine < 65 % +++
Extraction fœtale urgente
Plasmaphérèses Greffe hépatique
M : Ins. Hep, HPP mort : 5-15 %
F : MFIU mort : 25 % Récidive : 25 %
Pré-éclampsie sévère 2e-3e T  céphalées, œdèmes,
signes neuros
oui oui > Hématocrite créatininémie
uricémie < plaquettes
Anti-HTA, MgSO4, extraction fœtale M : éclampsie, HRP, CIVD, AVC mort : 1 %
F : RCIU, SFA, MFIU (5-20 %)
HELLP  syndrome Barre épigastrique oui oui Anémie, < plaquettes,
> transas +++
Extraction fœtale
Idem PE sévère Ins. hépatique hématome foie
Syndrome hémolytique
et urémique (SHU)
Post-partum signes neuros
HTA +/- protéinurie
parfois +++
oui +++ < plaquettes anémie Extraction fœtale % état maternel
M : réanimation dialyse, EP
F : SFA, MFIU
Purpura thrombotique
thrombocytopénique (PTT)
2e-3eT fièvre, signes neuro HTA +/-, protéinurie ++
70-90 % des cas (IR rare) < Plaquettes anémie +++,
parfois an. hépatiques
Extraction fœtale % état maternel M : réanimation, EP, thrombose
F : SFA, MFIU


2e T : deuxième trimestre ; µM/l : micromoles/litre ; AUDC : acide ursodésoxycholique ; M : maternel ; F : fœtal ; HPP : hémorragie du post-partum ; VB : vésicule bilaire ; SFA : souffrance fœtale aiguë ; MFIU : mort fœtale in utero ; PE : prééclampsie ; HELLP : hémolyse – augmentation des enzymes hépatiques – thrombopénie ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée ; Ins. Hep : insuffisance hépatique ; Mort : mortalité ; neuro : neurologiques ; > : augmentation ; < diminution ; AVC : accident vasculaire cérébral ; RCIU : retard de croissance intra-utérin ; HTA : hypertension artérielle ; EP : échanges plasmatiques ; IR : insuffisance rénale ; % : fonction de.

Stéatose hépatique aiguë gravidique ou SHAG

Cette affection est une hépatopathie mitochondriale, liée au déficit de la β-oxydation des acides gras dans les mitochondries (déficit enzymatique en LCHAD ou Long Chain Acyl coenzyme A Deshydrogenase). La mutation est récessive : ainsi, dans le cas d’une mère hétérozygote et d’un fœtus homozygote, il existe une accumulation d’acides gras (acide arachidonique) et de radicaux libres chez le fœtus et dans le placenta, qui vont secondairement inonder l’organisme maternel avec des dépôts hépatiques d’acides gras à longue chaîne entraînant une insuffisance hépatique progressive. Naturellement, il existe une baisse de l’oxydation des acides gras dans les mitochondries au 3e trimestre de la grossesse, ce qui explique la révélation de cette pathologie à ce terme. Les critères de Swansea (2002) ont repris tous les signes cliniques et biologiques du SHAG. Sur le plan clinique, les nausées et vomissements sont persistants, avec anorexie et malaises, douleurs épigastriques ou de l’hypochondre droit, polyuro-polydipsie et ictère progressif. Dans 50 % des cas s’y associe une prééclampsie avec une hypertension artérielle modérée. Des signes d’encéphalopathie hépatique et une ascite peuvent apparaître. Au plan biologique, l’hypoglycémie (< 4 mmol/l), pathognomonique de cette affection dans les pathologies hépatiques, est de mauvais pronostic. Il existe des signes de dysfonction hépatique avec hypofibrinogénémie, hypoalbuminémie, hypocholestérolémie, augmentation du temps de saignement, hyperbilirubinémie (> 14 µmol/l) et augmentation modérée des transaminases (> 42 UI/l). Peuvent également être présents une thrombopénie, une hyperuricémie ou des signes de coagulopathie intravasculaire disséminée. Dans la SHAG, l’activité antithrombine est diminuée (AT < 65 %), ce qui en fait un bon critère pour différencier cette pathologie des complications hépatiques de la pré-éclampsie (HELLP). De plus, cette baisse de l’activité AT est associée à une augmentation de la perméabilité endothéliale, ce qui diminue le volume plasmatique et peut se compliquer d’un risque d’insuffisance rénale aiguë. Naturellement, l’activité AT est diminuée au cours des grossesses multiples. À l’échographie ou à l’IRM hépatique, le foie présente une infiltration graisseuse. La biopsie hépatique est déconseillée du fait des troubles de la crase, mais elle montrerait des hépatocytes ballonisés, pâles, avec infiltration par des microvésicules lipidiques. Ces critères de Swansea sont très sensibles (100 %) et peu spécifiques (57 %) ; ils présentent une valeur pronostique positive de 85 %, mais surtout une excellente valeur pronostique négative (100 %)(4). L’évolution de la SHAG se fait vers l’aggravation des symptômes, avec apparition d’une insuffisance hépatique, rénale, une encéphalopathie, des risques hémorragiques et chez le fœtus un risque de mort fœtale in utero. Dans 15 % des cas, une pancréatite (parfois fatale) et/ou un diabète insipide (oligurie sévère) peuvent compliquer l’évolution. Après extraction fœtale, la récupération biologique est rapide, ASAT dès le 2e jour, plaquettes et fibrinogène dès le 4e jour et fonction rénale en 8 jours. Sans traitement, la mortalité fœtale est de 25 % et maternelle de 5 à 15 %. Le traitement repose sur une extraction fœtale en urgence. Les corticoïdes sont inefficaces, les plasmaphérèses comportent des risques hémodynamiques chez le fœtus, et la transplantation hépatique est exceptionnelle. Le risque de récurrence de cette pathologie est de 25 %. Un diagnostic anténatal est possible par biopsie de trophoblaste. Chez les enfants nés, la recherche de la mutation G1528C du LCHAD permet, en cas de positivité, d’adapter le régime avec une diète pauvre en graisses, riche en glucides, et une substitution des acides gras à longue chaîne par des acides gras à chaîne moyenne(5). Le tableau comparé les signes cliniques, biologiques, l’évolution et le traitement du HELLP syndrome, de la cholestase gravidique, de la SHAG et d’autres complications telles que le syndrome hémolytique et urémique (SHU) et le purpura thrombolytique thrombocytopénique (PTT)(6).

Conclusion

Les vomissements en début de grossesse sont fréquents et le plus souvent physiologiques. Ils cèdent spontanément à la fin du premier trimestre, mais certains peuvent persister ou être d’emblée sévères avec risque de troubles électrolytiques nécessitant parfois une hospitalisation. La cholestase gravidique se caractérise par un prurit intense lié au dépôt sous-cutané d’acides biliaires. Son traitement est médical (acide ursodésoxycholique), mais elle peut exposer à un risque de mort fœtale in utero. Sa récidive au cours d’une grossesse suivante est de 60-70 %. La stéatose hépatique aiguë gravidique entraîne une altération de l’état général, un ictère et une polyuro-polydipsie. L’hypoglycémie et la baisse de l’activité anti-thrombine sont des signes typiques de cette pathologie, qui peut mettre en jeu le pronostic vital maternel et fœtal. La pré-éclampsie sévère, le HELLP syndrome, le syndrome hémolytique et urémique et le purpura thrombotique thrombocyto-pénique sont des diagnostics différentiels caractérisés par l’existence d’une hypertension artérielle (± protéinurie), d’une atteinte rénale et/ou neurologique, d’une anémie et d’une thrombopénie.

Références
1. Jasaitis Y et al. Prise en charge des grosesses après anneau gastrique ajustable. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2007 ; 36 : 764-9.
2. Hämäläinen ST et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated causes of death: a cohort study with follow-up of 27-46 years. BMC Womens Health2018 ; 18 : 98.
3. Chappell LC et al.Does ursodeoxycholic acid improve perinatal outcomes in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy? BMJ2018 ; 360 : 104.
4. Liu J, Ghaziani TT, Wolf JL. Acute Fatty Liver Disease of Pregnancy: Updates in Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Am J Gastroenterol2017 ; 112 : 838-46.
5. Isaacs JD Jr et al.Maternal acute fatty liver of pregnancy associated with fetal trifunctional protein deficiency: molecular characterization of a novel maternal mutant allele. Pediatr Res 1996 ; 40 : 393-8.
6. Merviel P et al.Severe preeclampsia: management. Is conservative treatment justified? JGynecol Obstet Biol Reprod 1997 ; 26 : 238-49 D’autres références sont disponibles sur PubMed (intrahepaic cholestasis of pregnancy ; acute faty liver of pregnancy, Preeclampsia, HELLP syndrome, …)

Copyright © Gynécologie obstétrique pratique N°315 - Mai 2019

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