Corticothérapie dans les affections graves : et maintenant Recovery…

Alors que la bien-nommée et la bien conduite étude britannique Recovery fait état d’une importante réduction de la mortalité des patients Covid-19+ graves, sous dexaméthasone, et que sous le manteau, beaucoup de services de réanimation avaient dégainé les corticoïdes précocement afin de prévenir et de réduire l’orage cytokinique du 7ème jour, revenons sur une des plus fameux serpents de mer de ce dernier demi-siècle : la corticothérapie à toutes les sauces et tout particulièrement quand rien ne va plus ou presque. Oui ou non ?

Battre sa coulpe ?

En début d’année, la cause semblait entendue pour passer les corticoïdes aux oubliettes de l’histoire de la médecine et le JIM publiait « Pneumonies virales : attention aux corticoïdes ». Ma traduction de l’article de Gotlieb et al (1). commençait ainsi : « En ces temps d’inquiétude mondiale en raison du nouveau coronavirus chinois et de sa déferlante attendue, fourbissons nos protocoles et tordons éventuellement le cou à quelques habitudes thérapeutiques. Il a été démontré que les corticostéroïdes réduisent la morbidité et la mortalité dans les cas de pneumonie bactérienne d'origine communautaire, mais il n'est pas certain qu'un avantage similaire soit conféré à la pneumonie grippale ». Afin de répondre à cette question, les auteurs - qui doivent avaler leur sombrero ces jours-ci - avaient effectué des recherches dans PubMed, EMBASE, MEDLINE, le Cochrane Central Register of Controlled Trials et les bases de données du Web of Science pour des études publiées entre 1946 et janvier 2019, sans limitation de type ou de langue de publication.

Il ressortait alors de 10 études (5 études rétrospectives et 5 études prospectives) englobant 6 548 patients (2 564 patients avec corticostéroïdes et 3 984 sans) que dans l'ensemble, l'utilisation de corticostéroïdes avait été associée à une augmentation de la mortalité, à un taux plus élevé d'infections secondaires et à une durée de séjour plus longue dans les unités de soins intensifs. Toutes les études avaient été jugées de grande qualité (définie comme un score > 6 sur l'échelle de Newcastle-Ottawa). Et de conclure que ces résultats défavorables dans le groupe corticostéroïdes pouvaient être dus à une immunosuppression entraînant une virémie prolongée, à des taux accrus d'infections secondaires (y compris la pneumonie bactérienne) ou à des effets indésirables liés aux corticostéroïdes (par exemple, hyperglycémie, rétention de liquide, dysrythmies).

Or avec le SARS-CoV-2, la donne change ! Il faut désormais provoquer, chez les patients graves, une immunodépression afin de contrer l’orage immunologique du 7ème jour.

De l’inflammation bienveillante à l’inflammation malveillante

Lors d’une agression tissulaire, la réponse inflammatoire est le premier mécanisme de défense et il est le plus souvent bienveillant, strictement contrôlé par de multiples systèmes régulateurs pro et anti-inflammatoires (cytokines, complément, coagulation, prostaglandine...). Mais parfois, l’inflammation s’emballe et tue, comme dans le cas du SDRA, du choc septique et désormais de la Covid-19. Il convient alors de contrer, en ciblant diverses étapes de la cascade de l’inflammation. L’action anti-inflammatoire des corticoïdes est liée à l’inhibition de la transcription de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires, ainsi qu’à une stimulation de la synthèse de facteurs anti-inflammatoires.

Revenons avec humilité sur quelques célèbres allers et retours thérapeutiques qui démontrent que ce ne sont pas les girouettes qui changent d’avis, mais que c’est bien le vent qui tourne et les fait tourner…

La saga des corticoïdes et du choc septique

La mortalité du choc septique reste élevée et avoisine aujourd’hui encore 30 à 50 % due aux défaillances viscérales qui l’accompagnent ou lui succèdent. La cascade de l’inflammation conduit à une réaction générale et sévère avec vasodilatation. L’activation des cellules recrutées entraîne la production de chémokines et de cytokines comme l’IL-1, l’IL-6, le TNF, l’interféron et le MIF qui amplifient la réponse inflammatoire, avec atteinte cytotoxique directe par les agents infectieux ou les produits dérivés de l’infection.

Le recours aux corticoïdes lors du choc septique repose donc sur leur double action : anti-inflammatoire et substitutive de l’insuffisance surrénalienne. Les premières évaluations de la corticothérapie dans le sepsis sévère ont été menées avec de fortes doses et une méta-analyse a conclu non seulement à l’absence d’effet favorable sur la morbi-mortalité, mais surtout à une augmentation du nombre de décès secondaires aux infections (2).

Puis, sachant que les glucocorticoïdes peuvent expérimentalement améliorer la réponse vasculaire aux catécholamines endogènes, d’autre approches thérapeutiques ont été proposées et dès 2002, toutes les études randomisées utilisaient de faibles doses de corticoïdes (50 mg toutes les 6 heures) et démontraient un bénéfice en terme de mortalité à 28 jours d’autant plus que les patients étaient non répondeurs au test au Synacthène ou étaient en insuffisance surrénale totale.

L’étude CORTICUS (3) qui manquait de puissance (499 patients en choc septique modéré sur les 1 500 initialement prévus) avait démonté une réduction de la durée du choc des défaillances d’organes, mais sans gain de mortalité.

Depuis une quinzaine d’année, les recommandations vont dans le sens de l’administration de faibles doses d’hydrocortisone (50 mg toutes les 6 heures pendant 7 jours avec éventuelle décroissance progressive) chez les adultes en choc septique grave répondant mal au remplissage vasculaire et aux catécholamines dans les 24 premières heures. Le test au Synacthène resterait le meilleur test diagnostique de l’insuffisance surrénale, le dosage du cortisol libre ne présentant pas d’intérêt diagnostique.

La saga des corticoïdes et du SDRA

Au cœur de la Covid-19, le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) affecte 7 à 9 % des patients ventilés (hors Covid-19) avec une mortalité de 30 à 50 %. Il associe une insuffisance respiratoire aiguë avec infiltrats pulmonaires bilatéraux à la radiographie thoracique de face, un rapport PaO2/FiO2 inférieur à 200 et l’exclusion d’un œdème cardiogénique. À l’origine du SDRA, les lésions alvéolaires résultent d’une inflammation de la membrane alvéolo-capillaire. Après la phase aiguë exsudative (J1 à J7) vient la phase fibro-proliférative (de J7 à quelques semaines) qui correspond à la réparation physiologique du parenchyme pulmonaire. Mais l’enfer étant pavé de bonnes intentions, il arrive souvent que l’emballement de la réponse inflammatoire aille jusqu’à la fibrose interstitielle et endo-alvéolaire, d’où le recours aux corticoïdes.

Les premiers essais en phase aiguë exsudative avec des fortes doses (4) sur une courte période (30 mg.kg-1 de méthylprednisone pendant 48 h) ont conclu à une absence d’amélioration de la survie et à un accroissement du risque infectieux.

Puis, la corticothérapie prolongée à faible dose, lors de la phase subaiguë fibro-proliférative s’est lentement imposée avec, en 1998, une petite étude contrôlée randomisée (2 mg.kg-1.j-1 de méthylprednisone à partir de J7 d’évolution du SDRA avec décroissance sur 30 jours) qui concluait à une augmentation de la survie sans augmentation du risque infectieux. À tel point que depuis une vingtaine d’année, la Société de Réanimation en Langue Française via la Conférence de Consensus sur l’utilisation des corticoïdes dans le SDRA et le choc septique, recommande l’utilisation des corticoïdes à 2 mg.kg-1.j-1 de methylprednisone (en 4 injections, pendant 30 jours, avec décroissance progressive) à partir de 7 jours d’évolution d’un SDRA sans amélioration en l’absence de processus infectieux en cours.

Et maintenant Recovery…

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Références
1) Gottlieb M, Seagraves T, Gore SR. Do Corticosteroids Benefit Patients With Influenza Pneumonia? Ann Emerg Med. 2020 Jan;75(1):100-101. doi: 10.1016/j.annemergmed.2019.06.021.
2) Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang, MA, et Fisher CJ. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med., 1995;23(8):1430-1439[3]
3) Sprung CL, Annane D, Briegel J, et coll. Corticosteroid therapy of septic shock (CORTICUS) (abstract). Am Rev Resp Crit Care Med., 2007;175:A507.
4) Bernard GR, Luce JM, Sprung CL et coll. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med., 1987;317:1565-70

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