Covid-19 : de l’immunité à l’immunité croisée

Dans leur recherche sur les cibles antigéniques du virus reconnues par les lymphocytes T au cours de la Covid 19, une équipe américaine a retrouvé une immunité CD4 dépendante chez tous les patients infectés et CD8 dépendantes chez 70 %, les réponses étant dirigées contre la protéine spike mais aussi contre d’autres protéines. Mais elle a aussi détecté une réactivité contre les cibles antigéniques du SARS-CoV-2 chez des sujets non exposés à la Covid-19.

Des résultats majeurs (dont il a été déjà fait mention sur ce site) pour les stratégies vaccinales mais aussi pour éclairer d’un jour nouveau l’épidémiologie de cette infection où l’immunité croisée pourrait jouer un rôle imprévu.

Apparue à Wuhan en Chine en novembre 2019, la Covid-19 due au coronavirus SARS-CoV-2 s’est rapidement répandue sur la majeure partie du globe : début mai elle affectait plus de 3 millions de personnes et est responsable de plus de 300 000 décès. Du fait de l'ampleur de cette pandémie, de l'absence de traitement spécifique, le développement d'un vaccin est un enjeu crucial pour prévenir la survenue de nouveaux cas (correspondant soit à la pandémie actuelle, soit à une reprise de celle-ci dans les zones où elle a pu être jugulée soit encore à la survenue éventuelle d'une nouvelle épidémie impliquant un virus apparenté). Ainsi plus de 90 équipes institutionnelles ou de grands trusts pharmaceutiques s'y emploient actuellement dans le monde.

La connaissance approfondie de l'immunité adaptative lymphocytes T dépendante au SARS-CoV-2 s'avère nécessaire pour le développement d'un vaccin, pour l'interprétation du mécanisme physiopathogénique de la COVID-19 comme pour l'optimisation des mesures de contrôle de la pandémie.


Pour mieux connaître l'immunité adaptative développée en cas de Covid-19, A Grifoni et coll. se sont attachés, grâce à l'établissement de mégapools de peptides prédits comme spécifiques de SARS-CoV-2 et liés aux antigènes HLA de classe I ou II, à quantifier les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 ainsi qu'à déterminer les antigènes viraux cibles de la réponse immune. L’identification de tels antigènes est en effet importante pour le développement de tests sérologiques permettant de détecter la réponse immune chez les sujets ayant été possiblement infectés, comme elle est importante pour le développement de vaccins qui à l'heure actuelle, lorsqu'ils ont pour cible antigénique une protéine de la membrane virale, exploitent uniquement la protéine spike.

Des CD4 spécifiques du SARS-CoV-2 chez tous les convalescents de la Covid 19…

Pour cette étude, 20 patients adultes ayant guéri de la Covid-19 sans avoir été hospitalisés ont été recrutés. Les prélèvements sanguins ont été effectués 20 à 35j après le début des symptômes alors que ceux-ci avaient complètement disparu. Le diagnostic de Covid-19 avait été, chez tous les patients, confirmés par PCR sur prélèvement par écouvillon nasal. Pendant la convalescence il a été observé que les patients avaient développé des anticorps mis en évidence par test d'immunochromatographie de flux latéraux et par test ELISA utilisant comme antigène la protéine spike, les anticorps étant dans tous les cas de type IgG mais aussi dans la majeure partie des cas de type IgA et IgM. Comme sujets contrôles, il a été fait appel à 20 donneurs de sang sains (vus entre 2015 et 2018, donc bien avant la survenue de la Covid-19) dont les cellules mononucléées du sang périphérique et le plasma avait été conservés.

Au niveau du sang circulant, grâce au panel de mégapools de peptides mentionné plus haut, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 ont été retrouvés respectivement chez 100 % et 70 % des patients ayant eu la Covid-19 et testés lors de leur convalescence.

S'agissant des lymphocytes T CD4+, l'antigène reconnu principalement et de façon robuste était la protéine de membrane spike (principale cible d'ailleurs de la plupart des vaccins développés actuellement), et la réponse cellulaire corrélait fortement avec la production d'anticorps de type IgG ou IgA mesurés par ELISA. Plus précisément, les protéines M, spike et N représentaient chacune 11 à 27 % de la réponse immune CD4+ dépendante mais il existait aussi une réponse additionnelle vis à vis principalement des protéines nsp3, nsp4, ORF3a et ORF8 parmi d'autres. Ce type de réponse était présente chez tous les patients.

S'agissant des lymphocytes T CD8+, les protéines spike et M étaient les principales cibles mais leur réponse était aussi dirigée vers au moins 8 autres protéines de type ORF spécifiques de SARS-CoV-2.

…et pour la moitié des sujets contrôle n’ayant pas eu la Covid-19

De façon intéressante enfin, les cellules T CD4+ reconnaissant la protéine spike ou les protéines non-spike étaient également présentes chez 50 % environ des donneurs sains n'ayant pas été infectés par la Covid-19, avec une signification statistique respectivement de 0,067 et 0,039. Quatre coronavirus chez l'homme sont connus pour être des virus saisonniers (présents surtout lors des basses températures) affectant principalement les voies aériennes supérieures : HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, et HCoV-229E. Les donneurs sains étudiés ont donc été testés au plan sérologique vis à vis de 2 de ces coronavirus : HCoV-OC43 et HCoV-NL63 représentant respectivement un betacoronavirus et un alphacoronavirus. Tous les sujets étaient positifs témoignant du caractère endémique de ces virus.

Le panel antigénique reconnu par les cellules T CD4+ SARS-CoV-2 spécifiques retrouvées chez des sujets n'ayant pas été exposés à la COVID-19 diffère de celui reconnu en cas d'infection par la COVID-19. Ainsi, si la protéine S reste une cible relativement prédominante représentant en moyenne 23 % des antigènes impliqués, il n'y avait pas de réactivité (ou minimale) dirigée contre les protéines N et M du SARS-CoV-2 et une réponse dirigée vers les protéines 2nsp14, nsp4 et Nsp6.

Chez ces sujets n'ayant pas été exposés à la COVID-19, les cellules CD8+ retrouvées chez au moins 4 donneurs reconnaissaient certes mais de façon beaucoup moins nette et moins large que les CD4+ des antigènes spécifiques du SARS-CoV-2.

Des résultats importants pour la conception d’un vaccin

Au total, dans cette étude, les auteurs ont démontré la présence de cellules lymphocytaires T spécifiques du SARS-CoV-2, de type CD4+ chez tous les patients en convalescence de Covid-19 et de type CD8 + chez 70 % d'entre eux. L'étude des cibles antigéniques impliquées a été réalisée pour les 25 protéines codées par le génome viral. S'agissant des réponses médiées par les lymphocytes T CD4+, les antigènes des protéines spike, M et N sont co-dominants et d'autres antigènes sont également impliqués : nsp3, nsp4, ORF3s, ORF7a, nsp12 and ORF8.

Ces résultats différent de ce qui a été observé pour les autres coronavirus: SARS-CoV-1 et MERS-1 où la réponse à la protéine spike était fortement majoritaire. Pour le développement d'un vaccin mimant au plus près la réponse des CD4+ vis à vis de la maladie naturelle, il conviendrait ainsi de considérer l'importance non seulement de la protéine spike mais aussi celle des autres protéines reconnues comme agents immunogènes.

De même, s'agissant de la réponse médiée par les lymphocytes T CD8+, au plan antigénique la protéine spike n'est pas la protéine prédominante : d'autres sont impliquées, en premier lieu les protéines M et N mais aussi les protéines nsp6 et ORF3a. Ces résultats là encore peuvent être importants pour le développement d'un vaccin mimant au plus près la réponse immunitaire naturelle.

Et la possibilité d’une protection par immunité croisée avec d’autres coronavirus saisonniers

Enfin, cette étude a montré la présence de lymphocytes T CD4+ chez 40-60 % des sujets n'ayant pas été exposés à la Covid-19, arguant pour l'existence d'une réaction immunologique croisée chez certains sujets (mais non chez tous) avec d'autres coronavirus saisonniers. Une étude biochimique précise des épitopes mis en jeu n'a pas été possible. De même, il n'a pas été possible de montrer si la présence de telles cellules lymphocytaires T''mémoires'' conférait un effet protecteur en cas de survenue de Covid-19, comme des expériences chez la souris le laissent supposer (Zhao J et al: Immunity 2016; 44: 1379-1391.)

Dans le futur, d'autres études sur le statut immunologique des patients ayant fait une forme modérée de Covid-19 devraient être effectuées par d'autres équipes de même que, par comparaison, sur le statut immunologique des patients ayant fait une forme sévère de Covid-19. Il serait important d'estimer aussi la durée de l'immunité acquise. Ces résultats comme nous l'avons souligné peuvent guider la stratégie vaccinale. Si enfin, un certain degré de réaction immunologique croisée vis à vis d'infections par des coronavirus saisonniers est confirmé, les études estimant son caractère protecteur seront de la plus grande importance, à l'instar de ce qui a été réalisé pour les infections par les virus de la grippe, étant donnée l'ampleur qu'a prise l'épidémie par le SARS-CoV-2 .

Dr Sylvia Bellucci

Référence
Grifoni A et coll. : Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 2020 : Publication avancée en ligne le 20 mai. doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

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