Un vaccin ARNm contre le mélanome, c’est déjà demain…

Le mélanome est la forme la plus grave de cancer de la peau. Son incidence a augmenté au cours des dernières décennies, avec près de 325 000 nouveaux cas diagnostiqués dans le monde en 2020. Aux États-Unis, on estime qu'il y aura près de 100 000 nouveaux cas de mélanome avec près de 8 000 décès en 2022. Les taux de survie à cinq ans sont estimés à 60,3 % pour le stade III et à 16,2 % pour le stade IV.

Au cours des 10 dernières années, il y a eu des avancées considérables dans le traitement du mélanome cutané. Elles ont été présentées aux Journées dermatologiques de Paris en novembre 2022 [1] ; une synthèse en a été récemment publiée dans un article du jim.fr [2]. Par exemple, dans les mélanomes de stade II /III, à haut risque de métastases, devant la présence dans le ganglion sentinelle de micrométastases, il n’est plus procédé à un curage ganglionnaire. Des progrès ont été réalisées dans l’analyse génétique des tumeurs. En thérapeutique on note, le développement des traitements adjuvants (immunothérapie) potentialisant la réponse immunitaire permettant l’allongement de la survie [1, 2, 3].                                                                            

Un vaccin « sur mesure »

 Le mRNA-4157/V940 s’attaque aux tumeurs hautement mutées. C’est un nouveau vaccin anticancéreux expérimental développé par la compagnie biotechnologique « Moderna Inc », basé sur l'acide ribonucléique messager (ARNm), constitué d'un ARNm synthétique unique codant pour un maximum de 34 néoantigènes ; il est conçu et produit sur la base de la signature mutationnelle unique de la séquence d'ADN de la tumeur du patient.

Une fois administrées dans l'organisme, les séquences néoantigènes codées par l'ARN sont traduites de manière endogène et subissent un traitement et une présentation cellulaires des antigènes, une étape clé de l'immunité adaptative ; ainsi l’injection du vaccin induit au niveau des cellules du patient la production de copies des protéines mutées que le système immunitaire reconnaît et détruit. Selon Moderna, actuellement, ce vaccin peut être produit en 2 mois.                                                                                                                       

Ce vaccin fonctionne en association avec le Keytruda ® (pembrolizumab), anticorps monoclonal de Merck. Cet anticorps est dirigé contre le récepteur de la mort cellulaire programmée (PD-1) et agit en augmentant la capacité du système immunitaire de l'organisme à détecter et combattre les cellules tumorales. En effet il bloque l'interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2, activant ainsi la réponse anti lymphocytaire T en particulier antitumorale.

Merck possède le plus important programme de recherche clinique en immuno-oncologie du secteur. Il existe actuellement plus de 1 600 essais étudiant Keytruda ® dans une grande variété de cancers et de contextes de traitement.

Association avec le pembrolizumab dans un essai de phase 2b

Moderna et Merck & Co ont présenté les résultats de l’essai KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (NCT03897881) dans un communiqué le 13 décembre 2022 [4].

C’est un essai [5] randomisé de phase 2b, ouvert, pour lequel ont été recrutés 157 patients âgés de 18 ans ou plus atteints d’un mélanome de stade III/IV.                                            

Après une résection chirurgicale complète, les patients ont été randomisés en deux groupes dans le but de retarder la récidive de la maladie : le premier où les patients étaient traités pendant environ un an, par l'association vaccin et médicament Keytruda ® (mRNA-4157/V940 : 9 doses totales/ Keytruda ® 200 mg toutes les trois semaines jusqu'à 18 cycles), le deuxième traité par Keytruda ® seul (200 mg toutes les trois semaines jusqu'à 18 cycles). Le critère d’évaluation principal de l'analyse était la survie sans récidive.

Le traitement par mRNA-4157/V940 en association avec Keytruda ® a conduit à une amélioration significative du critère principal de survie sans récidive par rapport à Keytruda ® seul. Le risque de récidive ou de décès a été réduit de 44 % (Hazard Ratio HR=0,56 [intervalle de confiance à 95 % IC 95%, 0,31-1,08] ; valeur p unilatérale = 0,0266) par rapport à Keytruda ® seul. Merck et Moderna prévoient de discuter les résultats avec les autorités réglementaires et de lancer une vaste étude de phase III chez des patients atteints de mélanome en 2023.         

Des résultats prometteurs et d’autres perspectives

L'ARNm-4157/V940, en association avec Keytruda ®, a démontré une réduction statistiquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès par rapport à Keytruda ® en monothérapie, chez des patients atteints de mélanome de stade III/IV présentant un risque élevé de récidive après une résection complète. Les résultats sont la première démonstration d'efficacité d'un traitement expérimental du cancer par ARNm dans un essai clinique randomisé. En octobre 2022, Merck et Moderna Inc ont annoncé avoir exercé une option pour éventuellement développer et commercialiser conjointement le mRNA-4157/V940.

Les vaccins personnalisés font partie des pistes prometteuses de vaccins contre le cancer. Par exemple, BioNTech, le rival de Moderna mRNA, a plusieurs essais de vaccins anticancéreux en cours, dont un avec le Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York qui teste un vaccin personnalisé chez des patients atteints de cancer du pancréas.

Gritstone teste actuellement un vaccin personnalisé à ARNm auto-amplifié en association avec des immunothérapies dans le cadre d'un essai chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Pr Dominique Baudon

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