Chorée de Huntington, l’espoir a un sens

La chorée de Huntington est une maladie neurodégénérative orpheline et héréditaire qui se transmet sur le mode autosomique dominant. Sa prévalence dans les pays occidentaux est d’environ un pour 10 000. Elle est causée par des modifications des fonctions de la protéine dite huntingtine en rapport avec des altérations du gène HTT qui code pour elle et qui sont à type d’expansion d’un petit segment d’ADN avec répétition de la même séquence, en l’occurrence un triplet CAG. Ce dernier se situe dans la séquence traduite de l’ADN, et affecte l’expression de la protéine mutante.

Ce gène a été découvert en 1993 à partir d’une population particulièrement touchée par la maladie autour du lac Maracaibo dans le nord-ouest du Venezuela. Il a fallu dix ans et la participation de plus de 4 000 patients ou membres de leur famille vivant dans ce pays pour parvenir à localiser le gène coupable au niveau du chromosome 4, grâce à des analyses pangénomiques et au prix d’une recherche à la fois complexe et acharnée.

Un antisens nommé HTTRx

IONIS-HTTRx qui, par la suite, sera désigné par HTTRx est un oligonucléotide antisens conçu pour inhiber le mARN associé au gène HTT et ainsi réduire les concentrations de la forme mutante de l’huntigtine. Un essai randomisé de type 1-2a mené à double insu  contre placebo avec des doses multiples et croissantes de HTTRx a initialement inclus 46 patients atteints d’une maladie de Huntington à un stade précoce. Le médicament ou le placebo ont été administrés par voie intrathécale sous la forme de bolus toutes les quatre semaines, avec des doses croissantes définies à partir des données précliniques recueillies chez la souris et le primate (non humain). C’est la sécurité d’emploi qui a été le premier critère de jugement. Les critères secondaires étaient les données pharmacocinétiques recueillies à partir du liquide céphalo-rachidien (LCR). La concentration de la forme mutante de l’huntingtine a été systématiquement dosée dans ce dernier à l’état basal, puis au cours de l’essai.

Le tirage au sort a finalement porté sur 34 participants, dont 24 ont été affectés au groupe traité (par des doses croissantes de 10 à 120 mg de HTTRx  et 12 au groupe placebo. Tous les patients sont allés jusqu’au terme de l’essai. Des évènements indésirables légers ou modérée (de grade 1 ou 2) ont été rapportés dans 98 % des cas, mais aucun accident sérieux n’a été déploré dans le groupe traité. La tolérance biologique du médicament s’est avérée satisfaisante, les variables dosées ne subissant que des variations sans signification clinique.

Des effets strictement biologiques dose-dépendants

Les concentrations de HTTRx atteintes dans le  LCR ont été dose-dépendantes, jusqu’à la dose de 60 mg. Par ailleurs, ce traitement a entraîné une réduction dose-dépendante de l’huntingtine mutante dans le LCR, respectivement (en % par rapport aux valeurs basales), -20 %, -25 %, -28 %, -42 % et -38 % dans les groupes HTTRx 10-mg, 30-mg, 60-mg, 90-mg et 120-mg, versus 10 % dans le groupe placebo.

Certes, il reste du chemin à faire avant l’AMM, mais cet essai randomisé de phase  Ia/II n’en aboutit pas moins à des résultats encourageants. L’administration intrathécale de HTTRx chez des patients atteints d’une chorée de Huntington à un stade précoce permet de réduire de manière dose-dépendante les taux de l’huntingtine mutante au prix d’une acceptabilité clinique et biologique satisfaisante à court terme et sur un petit effectif. Il reste à savoir si cet effet biologique indéniable a un impact significatif sur le plan clinique : l’essai de phase III qui a débuté dans la foulée de cette première étude clinique devrait apporter une réponse dans les proches années à venir.

Dr Peter Stratford

Référence
Tabrizi SJ et coll. : Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease. N Engl J Med., 2019; 380:2307-2316.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article