Découverte d’une hématopoïèse clonale avec mutations de DNMT3A au cours des thromboses veineuses splanchniques idiopathiques

Les thromboses veineuses splanchniques (TVS) sont rares puisque leur incidence est estimée à 0,5 cas sur 100 000 personnes ; leur siège inhabituel concerne les veines spléniques, la veine porte et les veines mésentériques et d'autre part le syndrome de Budd-Chiari. Les TVS sont associées aux cirrhoses hépatiques, aux anomalies de thrombophilie ou peuvent révéler des pathologies tumorales solides comme les cancers hépatiques et pancréatiques ou hématologiques comme les syndromes myéloprolifératifs (SMP). Dans 14 % des cas environ elles apparaissent cependant comme idiopathiques.

Une hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP pour ''clonal hematopoiesis of indeterminate potential'') est caractérisée par la présence d'une population cellulaire clonale possédant une mutation ''driver'' connue comme pouvant induire une hémopathie maligne, avec un taux allélique supérieur à 2 % mais sans hémopathie maligne avérée comme définie selon les critères de la classification de l'OMS. En outre, depuis quelques années il est reconnu que la présence d'une CHIP est associée à un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire (ref 1) peut être favorisée par l'induction d'un état inflammatoire comme le souligne G Barosi dans son éditorial (ref2).

Dans l'étude rapportée ici, les auteurs ont considéré les patients atteints de TVS et ont pu identifier de façon consécutive 15 patients porteurs de TVS idiopathique selon la définition rappelée précédemment. L'âge médian était de 52 ans (31-75 ans) et 8 patients sont des femmes. Après au moins 1 année de suivi, aucun patient ne présentait de cytopénie ni d'anomalie cytologique sur le frottis sanguin. Aucun patient ne développait de véritable SMP après étude histologique médullaire sur biopsie selon les critères reconnus par l'OMS. A noter que certains cas présentaient une tendance à une hyperplasie de la lignée érythroïde ou mégacaryocytaire.

Un séquençage moléculaire de nouvelle génération a permis d'étudier la partie codante (et les parties impliquées dans les phénomènes de splicing) de 30 gènes connus pour être impliqués dans le développement d'hémopathies malignes comme ABL1, ASXL1, BRAF, CALR, DNMT3A, FLT3, JAK2, KIT, MPL, RUNX1, TET2, TP53 …

Vingt pour cent des patients avec une TVS pourraient être concernés

Concernant ces 15 patients avec TVS, 13 présentaient une mutation dans le panel des gènes étudiés. Chez 7/15 (46 %), le taux mutationnel était compatible avec la définition d'une CHIP comme rappelée ci-dessus. Sur ces 15 patients 3 (20 %) portaient la mutation JAK2 V617F en accord avec l'association connue entre TVS et SMP. Chez de tels patients la TVS pourrait constituer un état pré-SMP ou une manifestation phénotypique de la CHIP.

A ce sujet, il faut se rappeler que les mutations JAK2, CALR et MPL sont fréquemment retrouvées au cours des TVS accompagnant un SMP et que d'autre part une mutation sur JAK2 a pu précéder de plusieurs années l'apparition d'un authentique SMP (ref3). De façon intéressante, 3 patients sur les 15 patients étudiés soit 20 % présentaient une mutation sur DNMT3A (soit du cadre de lecture, soit de type non-sens). Ces mutations de DNMT3A ont pu être associées à des SMP ou à des myélodysplasies mais non à une fréquence accrue de thromboses jusqu'à ce jour.

Notons aussi qu'un patient présentait une mutation sur le gène enhancer de EZH2 (zeste homolog 2) qui code pour une histone-lysine N -méthyltransférase.

Si des mutations sur d'autres gènes ont pu être retrouvées, leur taux supérieur à 50 % suggère une origine germinale et la responsabilité dans l'apparition de SMP demeure inconnue.

Notons enfin une mutation chez 2/15 patients soit 13 % au niveau de ZRSR2 au même locus (entre Ser 445 et Ser 447), mutation qui n'a jamais été reportée jusqu'ici au cours des SMP. ZRSR2 a pu être associé à la pathogénie à la fois des SMP et myélodysplasies et favoriser une prédisposition au cancer.ZRSR2 est porté par le chromosome X et, si son implication biologique est démontrée, cette mutation pourrait être recherchée systématiquement devant une TVS restée idiopathique.

Nécessité d’une surveillance hématologique

Au total, cette étude montre l'existence d'une hématopoïèse clonale dans un pourcentage non négligeable de patients ayant une thrombose veineuse splanchnique apparaissant comme idiopathique avec la mise en évidence d'un sous-groupe nouveau de patients portant une mutation au niveau de DNMT3A.Ces données doivent être confirmées par des études portant sur des cohortes plus grandes de patients.

Elles pourraient en effet avoir un impact clinique important puisque la découverte d’une hématopoïèse clonale en cas de TVS idiopathique imposerait une surveillance hématologique rapprochée afin de dépister au plus tôt l'évolution vers un SMP. Il se peut également que ces résultats évoquent comme suggéré récemment (ref4), la possibilité d'une nouvelle entité clinique caractérisée par l'apparition d'une TVS associée à une mutation clonale et de discrètes anomalies médullaires comme une dysplasie des mégacaryocytes sans qu'il y ait de véritable SMP tel que défini pat la classification OMS actuelle.

Dr Sylvia Bellucci

Références
1- Jaiswal S et al. N.Engl J Med 2017;377:11-121.
2-Barosi G. Haematologica 2023; 108:1208-1209.
3-McKerrell T et al Blood Adv.2017;1:968-971.
4- Barosi G et al Acta Haematol 2022;145:30-37.
Carrà G et coll. : Clonal hematopoiesis by DNMT3A mutations as a common finding in idiopathic splanchnic vein thrombosis. Haematologica 2023;108:1447-1448. doi: 10.3324/haematol.2022.281705.

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