Des variants génétiques impliqués dans l’autisme présents dans la population générale

L'autisme est une maladie hétérogène caractérisée par une communication sociale atypique, ainsi que par des intérêts inhabituellement restreints ou stéréotypés. Son architecture génétique est très complexe, avec des contributions de facteurs monogéniques, provoqués par exemple par un variant de novo à effet important, et de facteurs polygéniques, attribuables à l'effet cumulé de plusieurs variants communs ayant chacun un faible effet. Alors que plus de 100 gènes ont été associés à l’autisme, on sait peu de choses sur la prévalence de leurs variants chez les individus sans diagnostic d’autisme. 

Les données du séquençage de l’exome entier des participants de 4 études

Une équipe de chercheurs français a analysé les données de séquençage de l'exome entier (WES) de quatre études, pour un total de 226 649 individus d'ascendance européenne génétiquement déduite : 13 091 personnes avec un diagnostic d’autisme, 19 488 parents au premier degré d'individus autistes et 194 070 individus identifiés à partir d'échantillons de population non sélectionnés des projets iPSYCH et UK Biobank.

Les rapports de cotes (OR) des variants rares dans une liste de 185 gènes connus pour être fortement associés à l’autisme, ont été quantifiés chez les sujets autistes par rapport aux individus sans diagnostic d’autisme. Ces 185 gènes autosomiques avec un mode de transmission dominant sont plus fréquemment mutés chez les personnes autistes que chez les individus sans ce diagnostic. Le profil phénotypique des porteurs de ces variants a été comparé à celui des non-porteurs chez les individus avec et sans diagnostic d’autisme.

Certains variants détectés chez des sujets sans diagnostic d’autisme

Ces variants ont été retrouvés chez 4 % des personnes avec autisme. De manière plus inattendue, certains variants sont également présents chez 1 % des individus n’ayant pas reçu ce diagnostic. Chez les sujets non diagnostiqués, ces variants sont associés à une diminution légère mais significative de l'intelligence fluide, du niveau de qualification et de revenus, et une augmentation des paramètres liés à la privation matérielle. En utilisant les données d’imagerie cérébrale de 21 040 individus de la UK Biobank, aucune différence significative de l’anatomie cérébrale globale n’a été détectée entre les porteurs et les non-porteurs de variants. 

Ces résultats laissent penser que la conjonction de plusieurs facteurs, génétiques et environnementaux, est nécessaire pour aboutir à la manifestation d’un trouble autistique. Ils mettent en évidence l’importance d’étudier l’effet des variants génétiques au-delà du diagnostic et la nécessité de mener davantage de recherches pour comprendre l’association entre ces variants et les facteurs sociodémographiques.

Dr Isabelle Méresse

Référence
Rolland T, Cliquet F, Anney RJL, et al. Phenotypic effects of genetic variants associated with autism. Nat Med. 2023 Jul;29(7):1671-1680. doi: 10.1038/s41591-023-02408-2.

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