La promesse non tenue du cilofexor dans la cholangite sclérosante primitive

La cholangite sclérosante primitive (CSP) associe, sur le plan histologique, une inflammation chronique et la destruction des voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques à l’origine d’une fibrose biliaire progressive, puis d’une cirrhose avec un risque accru de multiples tumeurs malignes hépatiques (CHC, cholangiocarcinome) et colorectales. L'acide ursodésoxycholique (AUDC) améliore les marqueurs biochimiques de la cholestase, mais son effet sur les résultats cliniques et histologiques reste à prouver.

Le cilofexor est un agoniste non stéroïdien du récepteur farnésoïde X qui a démontré, dans une étude de phase 2, une amélioration significative de la biochimie hépatique et des marqueurs de cholestase chez les patients atteints de CSP. Ces résultats suggéraient qu'une réponse biochimique soutenue au traitement pouvait témoigner d’une efficacité dans la CSP.

Une extension ouverte d’un essai de phase 2

Les sujets non cirrhotiques atteints de CSP à gros canaux ayant terminé la phase en aveugle de 12 semaines de l’étude de phase 2 étaient éligibles, après une période de sevrage de 4 semaines, à un suivi en ouvert (OLE) de 96 semaines avec du cilofexor 100 mg par jour (1). Parmi les 52 sujets inclus dans l'étude de phase 2, 47 (90 %) ont poursuivi la phase OLE (âge médian 44 ans ; hommes 60 %, 60 % avec une maladie inflammatoire de l'intestin et 45 % sous AUDC). Au début du suivi, les taux médians des phosphatases alcalines sériques (PAL) et des gamma-glutamyl transférase (GGT) étaient respectivement de 368 U/L et 417 U/L.

Sur les 47 sujets, 15 (32 %) ont arrêté le traitement prématurément du fait de : prurit (n = 5), autres événements indésirables (n = 5), décision du sujet/discrétion de l'investigateur (n = 5). À la semaine 96, les PAL sériques médianes ont diminué de -8,3 % (P = 0,066), les GGT de -29,8 % (P < 0,001), les ALAT de -29,8 % (P = 0,002), et les ASAT de −16,7 % (P = 0,010) puis ont rebondi après 4 semaines de suivi sans traitement, de façon similaire en présence ou en l'absence d’AUDC.

À la semaine 96, le traitement par cilofexor était associé à une réduction significative de la C4 sérique (-29,8 % ; P = 0,001). Chez les sujets avec des acides biliaires  sériques détectables (n = 40), ceux-ci ont diminué seulement d’un quart lors du suivi. Les cytokératines sériques 18 (CK18) M30 et M65 ont diminué tout au long de l'OLE ; des réductionsont été observées à la semaine 72 (CK18 M30, -17,3 % ; P = 0,018 ; CK18 M65, -43,5 % P = 0,096).

Un espoir déçu

Après le succès biologique et la bonne tolérance du cilofexor chez des patients non cirrhotiques atteints de CSP, le suivi de l’étude ouverte de 96 semaines chez les patients qui avaient terminé la composante randomisée de cette étude de phase 2 était attendu. Malgré 32 % d’arrêts de traitements, les biomarqueurs de cholestase dont les PAL et les marqueurs cellulaires dont les CK18 ont continué leur amélioration modérée sur les 32 patients dont les données sont exploitables. À la semaine 96, une diminution absolue faible de 0,15 unités du score biologique de fibrose hépatique avait été observée (P = 0,028).

Ces espoirs ont été balayés par la publication récente à l’EASL 2023 de l’étude randomisée multicentrique PRIMIS (2). Dans cet essai de phase 3, 416 patients atteints de CSP des gros canaux avec fibrose F0-F3 étaient randomisés pour recevoir 100 mg de cilofexor /j ou placebo), ± AUDC, pendant 96 semaines. Un total de 189 patients a terminé le suivi à S96 (âgé médian 43, 38 % de femmes, 70 % de MICI associée, score F0-F1-F2-F3 : 18 %-27 %-29 %-25 %).

Une progression histologique de la fibrose était observée dans 30,8 % des cas dans le bras traité vs 32,8 % dans le groupe placebo ayant conduit à l'interruption précoce de l'étude. A contrario, une amélioration de la fibrose était rapportée chez 25,8 % dans le bras cilofexor vs 17,2%, sans différence significative et sans amélioration des marqueurs sériques, notamment les PAL. La tolérance était bonne, avec un prurit plus marqué sous cilofexor (49 % vs 36 %).

En conclusion, dans cette étude ouverte de 96 semaines succédant à une étude de phase 2, le cilofexor a amélioré la biochimie du foie et les biomarqueurs de la cholestase, laissant supposer une amélioration de la fibrose sous-jacente. Les résultats intermédiaires de l’étude de phase 3 du cilofexor (PRIMIS) dans la CSP touchant les gros canaux biliaires se sont néanmoins avérés décevants au dernier congrès européen : cet agoniste non stéroïdien FXR, n’ayant pas permis d’améliorer, à S96, la fibrose histologique hépatique, majoritairement minime ou modérée. Des analyses en sous groupes selon les stades de fibrose, sont en cours pour connaître l’intérêt réel de cette molécule dans cette maladie orpheline dans laquelle l’efficacité de l’AUDC reste controversée.

Dr Sylvain Beorchia

Références
(1) Trauner M, Bowlus CL, Gulamhusein A et al. Safety and Sustained Efficacy of the Farnesoid X Receptor (FXR) Agonist Cilofexor Over a 96-Week Open-label Extension in Patients With PSC. Clinical Gastroenterology and Hepatology,2023; 21:1552 - 1560. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2022.07.024
(2) Trauner M, Levy C, Tanaka A, et al. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of cilofexor in patients with non-cirrhotic primary sclerosing cholangitis (PRIMIS). EASL 2023, orale presentation sat 24 June. Journal of Hepatology, Volume 78, Supplement 1, S12-S13, June 2023.

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