Les inhibiteurs de checkpoint immunitaire, un espoir pour la LEMP

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste du système nerveux central, rarissime et hautement agressive. Elle est provoquée par le virus JC (du nom du patient, John Cunningham, chez lequel il a été isolé pour la première fois en 1971) de la famille des polyomavirus de distribution ubiquitaire, présent à l’état latent dans les cellules rénales chez plus de 50 % des sujets sains. C’est dans les situations de déficit profond de l’immunité cellulaire –SIDA, leucémies, maladie de Hodgkin etc.- que ce virus peut, au prix de quelques réarrangements génétiques dans des régions non codantes, se transformer en un virus neurotrope capable d’infecter les cellules gliales et d’aboutir aux lésions démyélinisantes multifocales caractéristiques –quoique non spécifiques- de la LEMP. Le pronostic vital est engagé, mais la mortalité et la morbidité dépendent in fine de la cause de l’immunodépression et de la sévérité de cette dernière.
    
Les succès thérapeutiques sont cependant rares dans un tel contexte, la restauration des fonctions immunitaires apparaissant décisive mais pas toujours simple à obtenir. Les immunothérapies par anticorps monoclonaux dirigés contre certains points de contrôle du système immunitaire ouvrent-elles des perspectives dans la prise en charge de la LEMP ? C’est ce que suggère un article du New England Journal of Medicine qui rapporte une série de huit patients chez lesquels a été testé un inhibiteur de checkpoint immunitaire, le pembrolizumab, qui se lie au récepteur PD-1 (Programmed death protein 1) et bloque son interaction avec son ligand PD-L1 (programmed death ligand 1). Ce récepteur PD-1 régule négativement l’activité des cellules immunitaires. Or, au cours de la LEMP, il semble que l’expression de PD-1 et de PD-L1 soit augmentée dans les lésions cérébrales, mais aussi au niveau des lymphocytes CD4+ et CD8+ du sang périphérique et du liquide céphalorachidien (LCR). Le blocage de la liaison PD-1 avec ses ligands empêche ainsi d’inhiber la réponse immunitaire au point même de la réactiver et de pouvoir éliminer le virus JC.

Réponse dans 5 cas sur 8

Ce sont ces éléments qui ont conduit à l’étude en question. Le pembrolizumab a été administré en perfusion à la dose de 2 mg/kg toutes les 4 à 6 semaines chez huit patients atteints d’une LEMP, sans dépasser au total trois doses. L’anticorps monoclonal a induit, dans tous les cas, une dérégulation de l’expression de PD-1 au sein des lymphocytes du sang périphérique et du liquide céphalorachidien (LCR). Une amélioration ou une stabilisation clinique a été constatée chez cinq patients, parallèlement à une réduction de la charge virale dans le LCR et à une augmentation de l’activité antivirale cellulaire CD4+ et CD8+ mesurée in vitro. Aucune réponse n’a été obtenue chez les trois autres participants. L’évolution des lésions cérébrales visualisées par l’IRM n’emporte cependant pas la conviction, car leur régression ne saurait témoigner de l’élimination du virus mais plutôt d’une atrophie remplaçant les plages de démyélinisation.

Ces résultats encourageants ne sont certes pas suffisants pour aboutir à une révolution thérapeutique face à une affection qui engage à coup sûr le pronostic vital dans une majorité des cas. Faut-il envisager un essai randomisé à court terme ? La question se pose à l’évidence mais, en dépit des nombreuses incertitudes, cette éventualité mérite attention, en sachant qu’il importera de sélectionner les patients sur des critères cliniques mais surtout biologiques précis : il semble notamment que la présence de lymphocytes T circulants spécifiques du virus JC soit un prérequis à la réponse thérapeutique. La question du rapport efficacité/acceptabilité à long terme se posera pour de tels traitements, mais moins que dans une affection au pronostic plus favorable.
 

Dr Peter Stratford

Référence
Cortese I et coll. : Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med., 2019 ; 380(17): 1597-1605.

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