Cancers gynécologiques : une aide à la décision actualisée

La prise en charge des cancers gynécologiques a connu des changements importants en quelques années, grâce à l’intégration en pratique courante de la médecine de précision qui permet d’ajuster les traitements en fonction du profil génétique de la patiente ainsi que des caractéristiques génétiques et moléculaires de la tumeur.

Depuis les dernières recommandations pour la pratique clinique (RCP) Nice/Saint-Paul-de-Vence, qui dataient de 2020, de nouvelles données ont été validées, rendant nécessaire une actualisation. Il s’agit notamment des résultats des essais en première ligne dans le cancer de l’ovaire, évaluant la place des inhibiteurs de PARP (poly-ADP-ribose-polymérase) en pratique courante, l’arrivée de l’immunothérapie pour le traitement des cancers du col de l’utérus et de l’endomètre et la prise en compte de la classification histomoléculaire dans le traitement du cancer de l’endomètre localisé.

Cancer de l’ovaire de haut grade : un traitement dicté par le profil moléculaire de la tumeur

Pour le cancer de l’ovaire de haut grade et de stade III et IV, la mise à jour des RCP concerne principalement l’organisation du parcours pour le traitement de maintenance en première ligne par inhibiteur de PARP, après réponse aux sels de platine. La prescription de ces molécules en traitement de maintenance, en monothérapie (olaparib ou niraparib) ou associés au bévacizumab (olaparib), est conditionnée par l’identification d’altérations moléculaires, prédictives de la sensibilité à ces molécules : mutations de BRCA1 ou BRCA2 ou déficit de la recombinaison homologue (HRD). Deux analyses sont donc indispensables en biologie moléculaire : le criblage complet de gènes BRCA1 et BRCA2 et le score d’instabilité génomique (GIS) qui détecte un déficit de la recombinaison homologue.

La recherche des mutations de BRCA1 et BRCA2 est réalisée au moment de la prise en charge initiale et les résultats doivent être délivrés dans un délai maximal de 6 à 8 semaines. Parallèlement est effectuée la recherche d’un déficit de la recombinaison homologue (= la recherche de l’instabilité génomique). Elle est réalisée selon plusieurs modalités techniques et algorithmiques, et aboutit à l’élaboration du score GIS (Genomis Instability Score). Un score GIS inférieur au seuil déterminé (par exemple ≤ 42 avec l’approche MyChoiceMyriad) signe l’absence d’instabilité génomique forte (statut HRp) ; supérieur au seuil déterminé, il signe la présence d’une instabilité génomique forte (statut HRD), facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs de PARP.

Plusieurs cas de figure se présentent donc :

·S’il n’existe pas de contre-indication au bévacizumab, en présence de mutation BRCA (BRCAm), le choix du traitement de maintenance se portera sur l’association bévacizumab + olaparib, ou olaparib en monothérapie, ou niraparib en monothérapie.

·Sans contre-indication au bévacizumab, et sans mutation BRCA détectée :

-Avec un statut HRD/GIS+, le choix se portera sur l’association bévacizumab+ olaparib, ou niraparib en monothérapie

-Avec un statut HRp/GIS-, sur le bévacizumab, avec pour option le niraparib (cf infra pour des pistes de choix entre ces deux options).

-Si le score GIS n’est pas disponible, le choix se portera sur le niraparib, avec pour option le bévacizumab.

Pour les patientes avec un statut HRp/GIS-, pour lesquelles se présente le choix entre le bévacizumab et le niraparib, les recommandations offrent quelques pistes d’aide à la décision :

-Le bévacizumab sera préféré en présence d’un résidu tumoral post-chirurgie d’intervalle, en cas de réponse médiocre à la chimiothérapie, un profil de toxicité ou de modalités de suivi mieux adapté à la patiente

-En revanche, le choix se portera de préférence sur le niraparib, en cas de contre-indication au bévacizumab, d’excellente réponse à la chimiothérapie (normalisation du CA 125 ou score KELIM favorable, chimio-sensibilité, absence de résidu macroscopique à la chirurgie de l’intervalle alors que la patiente était non opérable d’emblée du fait de l’extension de la maladie), et enfin un profil de toxicité et des modalités de suivi mieux adaptés à la patiente.

·En cas de contre-indication au bévacizumab et en présence de mutation BRCA (BrCAm), le choix se fera entre l’olaparib et le niraparib.

·En cas de contre-indication au bévacizumab et sans mutation BRCA détectée :

         -Avec un statut HRD/GIS+, le niraparib sera l’option préférée

- Avec un statut HRp/GIS-, le choix se fera entre le niraparib ou la surveillance.

- Si le score GIS n’est pas disponible, le traitement sera le niraparib.

La nécessité d’intégrer la recherche des mutations de BRCA et d’un déficit de la recombinaison homologue dans le parcours de soins de toutes les patientes implique une bonne organisation des filières de diagnostic moléculaire, des prélèvements tumoraux de qualité pour définir avec le plus d’efficacité possible des anomalies, ainsi que des discussions pluridisciplinaires étroites entre oncologues médicaux, chirurgiens pathologistes et oncogénéticiens.


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Des nouveautés aussi pour le cancer de l’endomètre et du col de l’utérus

Pour les cancers de l’endomètre, la caractérisation histomoléculaire est utilisée pour une nouvelle classification et détermine la stratégie thérapeutique. La prise en charge est personnalisée en fonction du type et du grade histologiques, de l’analyse immunohistochimique des récepteurs hormonaux (RH), des protéines du système MMR, de la protéine p53, et du statut POLE. La connaissance de ces éléments permet désormais d’ajuster le traitement post-chirurgical.

Ainsi, pour les stades localisés, il est possible de proposer une désescalade thérapeutique en cas de POLE muté, alors que la présence de la mutation p53 est une indication à la chimiothérapie.

Pour les cancers de l’endomètre avancés, ces caractéristiques histomoléculaires permettent là aussi d’ajuster le traitement (hormonothérapie, chimiothérapie et immunothérapie). Ainsi, les anti-PD-1 (pembrolizumab et dostarlimab) ont montré leur efficacité dans les tumeurs dMMR après une ligne de platine (mais ne sont pas encore remboursés en France en monothérapie).

Quant au cancer de l’utérus avancé, la combinaison du pembrolizumab à la chimiothérapie à base de platine, associé ou non au bévacizumab, en première ligne, a permis d’améliorer la survie des patientes. Une autre nouveauté est l’indication du cémiplimab en rechute post-platine pour les patientes naïves d’immunothérapie, et quel que soit leur statut PD1.

Au-delà des modifications des arbres décisionnels, les innovations thérapeutiques impliquent aussi une organisation sans failles des filières de diagnostic moléculaire, des prélèvements tumoraux de qualité pour définir avec le plus d’efficacité possible les anomalies, ainsi que des discussions pluridisciplinaires entre oncologues médicaux, chirurgiens pathologistes et oncogénéticiens.

Dr Roseline Péluchon

Références
Joly F. et coll. : Mise à jour 2023 des recommandations pour la pratique clinique Nice/Saint-Paul- de-Vence des cancers gynécologiques
Bull Cancer 2023; 110: 6S1–6S4. Doi : 10.1016/S0007-4551(23)00328-4

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