Les succès d’une nouvelle thérapie génique dans les DICS par déficit en ADA

Six des enfants qui ont reçu la thérapie génique à UCLA
Le DICS par déficit en ADA (adénosine désaminase) qui représente 10 à 15 % de toutes les formes de DICS est une maladie orpheline qui a la particularité de mettre en jeu très rapidement le pronostic vital. En l’absence de traitement, le décès survient avant l’âge de deux ans du fait d’infections récurrentes liées à un déficit immunitaire profond. Le traitement substitutif par le PEG-ADA (pegylated ADA) a ses limites, tout comme la greffe de moelle allogénique ou de cellules souches hématopoïétiques autologues.

L’espoir de la thérapie génique concrétisé en 2016

Un espoir est venu de la thérapie génique reposant sur la perfusion de cellules souches hématopoïétiques CD34+ transfectées ex vivo par un vecteur viral porteur de l’enzyme manquante. En 2016, à la faveur d’essais contrôlés concluants dans lesquels un rétrovirus avait été utilisé pour la transfection, l’Europe a donné son feu vert à une indication de cette thérapie dans le DICS par déficit en ADA, ni plus ni moins qu’une première dans l’histoire de la médecine.

Cependant, les vecteurs rétroviraux semblent bien être à l’origine d’évènements indésirables rares mais graves à type de leucémies et de syndromes myélodysplasiques. Un autre vecteur viral a été proposé pour prendre le relais : c’est un lentivirus génétiquement modifié et capable de s’auto-inactiver, donc non intégratif, dit EFS-ADA LV. Son destin est de s’introduire ex vivo au sein de cellules souches hématopoïétiques autologues CD34+ et progénitrices provenant de la moelle osseuse ou du sang périphérique après mobilisation des dites cellules. Au terme de cette transduction, le produit final est administré en perfusion dans ces conditions de sécurité draconiennes soit directement après sa préparation, soit après une étape de cryoconservation.

Utilisation d’un autre vecteur viral dans 3 études ouvertes sur 50 jeunes patients

Cette thérapie génique a été évaluée dans le cadre de trois études ouvertes qui ont inclus 50 patients (âge médian 10-11 mois au moment où le traitement a débuté) dont 30 recrutés aux Etats-Unis (2 études) et 20 au Royaume-Uni (une étude). Au terme d’un suivi qui a été de 24 à 36 mois selon le pays, le taux de survie globale était de 100 %. Pour ce qui est de la survie sans reprise d’un traitement enzymatique substitutif ou sans recours à une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues, le taux à 12 mois était de 97 % (études étatsuniennes) et de 100 % (étude britannique), versus respectivement 97 % et 95 % à 24 mois. Le taux de survie sans évènement est resté à 95 % à 36 mois dans l’étude britannique.

Les cellules souches hématopoïétiques progénitrices ont conservé leur activité chez 29 des 30 patients des études étatsuniennes (19/20 dans l’étude britannique). Parallèlement, les niveaux d’activité plasmatique de l’ADA ont augmenté pour atteindre l’intervalle de normalité et des mécanismes de détoxification métabolique se sont mis en place de manière physiologique. La reconstitution immunitaire s’est avérée robuste dans 90 % à 100 % des cas au point de permettre l’arrêt du traitement de substitution au 24ème ou au 36ème mois, selon les études. Aucune complication majeure n’est survenue, notamment à type d’expansion monoclonale, de prolifération cellulaire ou de réaction auto-immunitaire. La plupart des évènements indésirables se sont avérés bénins.

Restauration des fonctions immunitaires pour 48 enfants

Cette thérapie génique qui repose sur un lentivirus en tant que vecteur viral s’inscrit dans le prolongement de la précédente : elle s’avère aussi prometteuse puisque chez les nourrissons atteints d’un DCIS par déficit en ADA qui en ont bénéficié, le taux de survie sans évènement à 24 ou 36 mois est proche de 100 %. La correction du déficit métabolique, l’expression soutenue de l’enzyme ADA et la restauration des fonctions immunitaires sont à l’origine de cet effet qui, dans le contexte d’une maladie mortelle à court terme, n’est ni plus ni moins que spectaculaire et prometteur. Il reste à s’assurer que le rapport efficacité/acceptabilité reste favorable à plus long terme.

Dr Peter Stratford

Référence
Kohn DB et coll. : Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med 2021 (11 mai) : publication avancée en ligne. doi: 10.1056/NEJMoa2027675.

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