Résultats prometteurs des CAR T-cells dans le myélome

Les nouveaux traitements du myélome incluant immunomodulateurs, inhibiteurs du protéasome et anticorps monoclonaux parviennent à prolonger la survie des patients, mais presque tous vont rechuter jusqu’à une maladie réfractaire. Le traitement par CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor) est une nouvelle approche qui a permis le contrôle à long terme de certaines néoplasies hématologiques, notamment avec les anti CD19 CAR T-cells dans les leucémies lymphoïdes ou les lymphomes agressifs.

Le BCMA (B-Cell Maturation Antigen) est exprimé par les plasmocytes normaux et néoplasiques, ainsi que quelques cellules B matures, constituant une cible pour le myélome. Le bb2121 est produit par transduction de cellules T autologues avec un vecteur lentiviral codant un CAR de 2e génération incorporant un fragment anti BCMA, un motif de costimulation CD137 (4-1BB), et un domaine de signalisation CD3-zeta. Le bb2121 a démontré in vitro le pouvoir de tuer des cellules tumorales de myélome et a montré dans un modèle murin une élimination rapide des tumeurs myélomateuses avec une survie à 100 % après une seule administration. C’est sur cette base qu’un essai phase 1 a été initié chez des patients atteints de myélome en rechute ou réfractaire.

Pour être inclus, les patients devaient avoir une maladie mesurable, après au moins 3 lignes thérapeutiques antérieures, incluant inhibiteur du protéasome et immunomodulateur, ou une maladie réfractaire à ces 2 classes thérapeutiques, et l’absence de dysfonctionnement d’organe.

L’essai comprenait 2 parties : une phase d’escalade de dose et une phase d’expansion. Pour la phase d’escalade de dose, les patients devaient exprimer BCMA sur au moins 50 % des plasmocytes médullaires ; pour la phase d’expansion de dose, les patients devaient avoir été exposés au daratumumab et être réfractaires à la plus récente ligne thérapeutique. Le prélèvement des cellules autologues par aphérèse ciblait une collecte d’au moins 2,5x109 cellules mononucléees après traitement d’environ 2 volémies sanguines. L’administration des CAR T-cells était précédée d’une lymphodéplétion par Fludarabine - Endoxan. Des doses de 50, 150, 450, 800x106 CAR T-cells ont été testées pendant la phase d’escalade de dose et des doses de 150 à 450x106 CAR T-cells pendant la phase d’expansion.

Essai sur 33 patients

Un total de 36 patients a eu une cytaphérèse permettant la fabrication de bb2121 dans tous les cas, mais 3 patients sont sortis de l’étude en raison d’une progression avant l’administration de bb2121. Les 33 patients qui ont reçu bb2121 ont un âge médian de 60 ans (37 à 75), une durée d’évolution depuis le diagnostic de 5 ans. Un profil cytogénétique de haut risque, défini par la présence d’une del(17p), d’une translocationt(4;14) ou t(14;16) était présent dans 45 % des cas. Tous les patients sauf un avaient reçu une autogreffe de cellules souches et tous avaient reçu antérieurement bortezomib et lenalidomide. Un traitement d’attente pendant la période de fabrication de bb2121 a été administré à 14 patients (42 %), le plus souvent dexaméthasone, daratumumab, bortezomib, bendamustine.

Des effets indésirables chez tous, mais gérables

Tous les patients ont eu des effets indésirables, de grade au moins 3 chez 97 %. Il s’agissait le plus souvent d’une toxicité hématologique attendue après la chimiothérapie de lymphodéplétion, avec une récupération de 1 000 polynucléaires/mm3 et 50 000 plaquettes/mm3 en 1 mois.

Un total de 25 patients(76 %) a présenté un syndrome de relargage des cytokines (SRC), de grade 1-2 chez 70 % et de grade 3 chez 6 %. Ce SRC était précoce, dans les 2 jours, et durait une médiane de 5 jours. Sept patients ont dû recevoir du tocilizumab et 4 des corticoïdes. Ce SRC était corrélé avec une dose de CAR T-cells > 150x106, avec un pic de CRP sérique élevé, un pic élevé de TNFalpha, un taux élevé de ferritine, des chaînes légères libres sériques élevées et un taux élevé de BCMA sérique.

Une toxicité neurologique a été observée chez 14 patients (42 %), de grade 1-2 chez 13 patients (39 %). Un patient avec une masse tumorale élevée a présenté une toxicité neurologique de grade 4, débutant 11 jours après l’infusion de bb2121, résolutive en 1 mois. Quatorze patients (42 %) ont développé une infection.

Surtout 85 % de réponses dont 45 % de réponses complètes

Le taux de réponse a été de 85 %, avec 45 % de patients en réponse complète (9 %) ou réponse complète stringente (36 %). La fréquence et la durée de la réponse étaient liées à la dose de CAR T-cells administrée. Tous les patients ayant eu une très bonne réponse partielle ou mieux avaient reçu au moins 150x106 CAR T-cells. Un taux de réponse de 74 % au moins a été observé chez les patients qui avaient une maladie progressive au cours de leur plus récente ligne thérapeutique, chez ceux qui avaient reçu du daratumumab dans leur dernière ligne, chez ceux qui n’avaient pas reçu de traitement d’attente et chez ceux qui avaient une maladie extra-médullaire. Les réponses ont été rapides, avec une première réponse au moins partielle dans le mois. Une diminution de 90 % des chaînes légères libres, du BCMA sérique a été obtenue dans le mois chez les patients qui ont reçu au moins 150 x106 CAR T-cells. Une clairance des plasmocytes médullaires rapide, dans les 14 jours, a été observée avec des doses d’au moins 150 x106 CAR T-cells. La durée médiane de réponse a été de 10,9 mois. Tous les 16 patients en réponse (partielle ou mieux) avaient une maladie résiduelle médullaire négative au au seuil de10-4, 15 au seuil de 10-5, 3 au seuil de 10-6.

La médiane de suivi après infusion de bb2121 est de 11,3 mois. Un total de 17 patients (52 %) a eu une maladie progressive, incluant 12 patients en réponse. Quatorze patients sont toujours en réponse. La médiane de survie sans progression est de 11,8 mois.

Le produit final bb2121 était composé de 85 % de CAR CD4 T-cells et 13 % de CAR CD8 T- cells. Une expansion à la fois de CD4 et de CD8 CAR T-cells a été observée. Une persistance des CAR T-cells est constatée chez 96 %, 86 %, 57 %, et 20 % des patients à 1,3,6 et 12 mois respectivement. Les taux sanguins de CAR T-cells sont plus élevés chez les patients ayant obtenu une réponse.

Dans cette étude phase 1, le bb2121 anti BCMA CAR T-cells intéressait des myélomes lourdement pré-traités, en rechute ou réfractaires : 85 % des patients ont obtenu une réponse d’une durée médiane de 10,9 mois sans autre traitement. La réponse apparait indépendante du taux d’expression de BCMA. Des taux élevés de réponse (plus de 74 %) ont été observés chez des patients à cytogénétique de haut risque, en maladie progressive pendant leur plus récente ligne thérapeutique, ou porteurs d’une maladie extra-médullaire.

La clairance des plasmocytes médullaires a été rapide, survenant dans le mois, la médiane de survie sans progression est de 11,8 mois avec 40 % des patients sans progression à 12 mois. Ces résultats prometteurs doivent être considérés comme préliminaires du fait du faible échantillon de patients, nécessitent une confirmation par d’autres études et d’avoir plus de recul pour évaluer la réponse à long terme. Bien que l’échantillon soit faible, ces résultats obtenus avec un traitement par une seule dose de CAR T-cells se comparent favorablement avec les autres traitements de sauvetage.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Raje N et coll. : Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019, 380 ; 1726-1737

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