Résultats remarquables d’une thérapie génique dans le cancer du pancréas

L’adénocarcinome du pancréas est associé à un très mauvais pronostic, à cause de son diagnostic souvent trop tardif et sa propension à atteindre rapidement d’autres organes. Les traitements ont peu évolué au cours des dernières décennies, et le seul traitement curatif reste la chirurgie. Les immunothérapies, si elles ont permis d’importants progrès dans la prise en charge du cancer sont globalement inefficaces dans le cancer du pancréas. Cette inefficacité s’explique en partie par le faible nombre de lymphocytes T capables d’infiltrer la tumeur pour y exercer leur effet cytotoxique.

Dans le New England Journal of Medicine, une équipe américaine rapporte une réponse partielle chez une patiente présentant un cancer du pancréas métastatique en progression, grâce à une thérapie génique innovante. Cette patiente de 67 ans avait d’abord été traitée par chimiothérapie néoadjuvante (FOLFIRINOX) suivie par une exérèse tumorale. Elle a ensuite reçu une chimiothérapie adjuvante associée à de la radiothérapie, qui ont mené à une rémission. En 2019, une biopsie a révélé la présence de métastases pulmonaires. La patiente a participé à un premier essai clinique testant l’injection de lymphocytes T associée a de hautes doses d’interleukine-2, mais une progression des métastases pulmonaires a été mise en évidence après 6 mois. En 2021, la patiente a finalement reçu une thérapie génique consistant en l’injection de lymphocytes T autologues modifiés, dans le cadre d’un essai clinique.

Réduction des lésions de 72 % à 6 mois

La grande majorité (90 %) des tumeurs pancréatiques présentent une mutation de l’oncogène KRAS, à l’origine de la transformation des cellules saines en cellules tumorales, causant ainsi leur prolifération incontrôlée. Les mutations de KRAS sont retrouvées dans de nombreux types de tumeurs (cancer du poumon et colorectal notamment) et sont la cible de nombreuses recherches. En particulier, la mutation de l’acide aminé G12D est retrouvée chez plus de 40 % des patients atteints de cancers du pancréas. C’est cette mutation que les scientifiques ont ciblée par thérapie génique. Les lymphocytes T isolés chez la patiente ont été modifiés génétiquement au niveau de leurs récepteurs pour reconnaitre spécifiquement cette mutation de KRAS, et ainsi détruire les cellules porteuses.

Un mois après l’injection des lymphocytes modifiés, les cliniciens ont rapporté une régression partielle de 62 % des lésions métastatiques. Après 6 mois, 2,4 % des lymphocytes T circulants étaient des cellules modifiées génétiquement, et une réduction de 72 % des lésions était observée. Les médecins n’ont pas constaté de toxicité particulière suite à l’injection. Malheureusement, un second patient ayant reçu un traitement identique n’a pas tiré bénéfice de la thérapie génique, ce qui suggère des mécanismes d’adaptation et d’échappement immunitaire des cellules cancéreuses qu’il faudra explorer.

Ces résultats sont toutefois remarquables pour un patient à un stade aussi avancé. De nombreux patients porteurs de cette mutation pourront potentiellement bénéficier de cette nouvelle thérapie, et d’autant plus lorsque les mécanismes de résistance seront mieux compris. Associés aux récents progrès sur les molécules inhibitrices de KRAS, ces travaux apportent de l’espoir pour les patients atteints de ce cancer au pronostic sombre.

Dr Remi Samain

Référence
Leidner R et coll. : Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. New Engl J Med., 2022 386, 2112–2119. doi.org/10.1056/NEJMoa2119662

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