Un oligonucléotide antisens très prometteur pour le traitement de l’angio-œdème héréditaire

L’œdème angioneurotique héréditaire (ou angio-œdème neurotique héréditaire), lié à un déficit en inhibiteur de C1 estérase est une affection autosomale dominante de forte pénétrance. Il se manifeste par des attaques très douloureuses et handicapantes, souvent imprévisibles, d'œdème  angioneurotique touchant le visage qu'elles défigurent mais aussi d'autres régions du corps comme l'abdomen ou les membres. Les conséquences médicales, psychologiques, économiques sont souvent importantes, proportionnelles à la sévérité et à la fréquence des crises. En l'absence de traitement spécifique, la mortalité a pu atteindre un taux de 40 %. Cette affection est due à la présence de mutations hétérozygotes sur le gène SERPING1 qui aboutit à la diminution de fonction du C1 inhibiteur et à l'emballement de différentes voies d'inflammation. L'absence d'inhibition de l'activation du F. XII et de la kallicréine induit une activation excessive de la phase contact de la coagulation et une production très augmentée de bradykinine, laquelle constitue, semble-t-il, le mécanisme principal qui sous-tend la survenue des épisodes d’œdème angioneurotique.

Il s'agit d'une affection rare, encore très mal connue il y a une vingtaine d'années mais qui, du fait de sa gravité, a suscité un investissement important des associations de patients qui se sont regroupées au plan international et qui ont pu dynamiser les équipes de recherche médicale à l'origine d'avancées notables tant au plan de la compréhension du mécanisme que des traitements proposés.


Fig 1. Mécanisme de l'oedème angioneurotique : Le C1 inhibiteur inhibe l'activation du F.XII et de la kallicréine de la phase contact.La kallicréine clive la bradykinine à partir du kininogène de haut poids moléculaire.La fixation de la bradykinine à son récepteur B2 de l'endothélium vasculaire induit les crises d'oedème angioneurotique si la bradykinine est en excès ,par augmentation de la perméabilité vasculaire. Ces crises sont réversibles par l'utilisation de C1 inhibiteur, d'inhibiteur de la kallicréine de type ecallantide ou en bloquant les récepteurs B2 par icatibant. En prophylaxie,les inhibiteurs de kallicréine de type Berotralsat et Lanadelumab peuvent être utilisés ainsi que le C1 inhibiteur. La Fig montre les sites d'action de ces molécules ainsi que celui du  Donidalorsen, oligonucléotide antisens anti  prékallicréine.


Ainsi comme le montre la Fig1, dans les conditions normales, l'inhibiteur de C1 estérase inhibe l'activation du F. XII et celle de la kallikréine de la phase contact. La kallikréine clive la bradikinine à partir du kininogène de haut poids moléculaire, ce qui augmente l'activation du F.XII de la coagulation dans un effet de feed-back positif. La liaison de la bradikinine à ses récepteurs endothéliaux de type B2 aboutit, en cas d'excès, aux phénomènes d'œdème angioneurotique par accroissement de la perméabilité vasculaire. Ces attaques sont réversibles par l'utilisation de C1 inhibiteur exogène (soit recombinant soit issu de plasmas), ou bien par celle d'inhibiteurs de kallikréine comme l'écallantide, ou bien par celle d'un agent bloquant le récepteur B2 comme l'icatibant. Au plan prophylactique, il est possible d'avoir recours à des inhibiteurs de kallikréine tels le berotralsat (donné per os) ou le lanadelumab (donné par voie sous-cutanée), ou bien à l'administration de C1 inhibiteur par voie sous-cutanée.

Un progrès important pour le traitement prophylactique : 95 % de crises en moins…

Dans ce contexte, la disponibilité du donidalorsen, un oligonucléotide antisens qui inhibe la traduction de l'ARN messager de la prékallicréine, peut constituer un progrès important pour le traitement prophylactique de cette affection, qui pourrait permettre d'éviter la perfusion répétée de produits sanguins ou recombinants comme c'est le cas avec la perfusion de C1 inhibiteur, et d'éviter le risque immunogène théorique que peut comporter l'administration du lanadélumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la kallicréine (développement d'anticorps qui au demeurant n'a jamais été décrit à ce jour).

Fijen et coll. dans un article récent rapporte donc les résultats d'un essai de phase 2 concernant l'administration du donidalorsen chez des patients atteints d'œdème angioneurotique ayant un taux de C1 inhibiteur fonctionnel diminué d'au moins 40 % par rapport aux valeurs normales et une diminution du taux de C4. Dans cet essai, les patients étaient tirés au sort selon un ratio 2:1 pour recevoir soit le donidalorsen à raison de 80 mg par injection sous-cutanée soit le placebo, les injections étant mensuelles. Le critère de jugement principal était le nombre d'attaques confirmées par l'examen médical et estimées par mois, survenues entre la semaine 1 et la semaine 17. L'essai a concerné 20 patients de plus de 18 ans dont 14 ont reçu le donidalorsen et 6 le placebo. Il y avait une prédominance de sujets de genre féminin de 64 % dans le groupe traité et de 67 % dans le groupe recevant le placebo. Le nombre moyen d'attaques a été de 0,23 par mois chez les patients ayant reçu le donidalorsen et 2,21 chez ceux ayant reçu le placebo: la différence étant fortement significative (p < 0,001). De même les critères de qualité de vie étaient en faveur d'une amélioration très nette de celle-ci sous l'effet du traitement. Les effets secondaires, sans particularité, étaient de faible intensité notés chez 71 % des patients sous donidalorsen et chez 83 % des patients sous placebo.

Au total, cette étude de phase 2, bien que portant sur un faible effectif de patients montre que le taux moyen des attaques mensuelles d'angio-oedème était diminué de 95 % chez les patients recevant le donidalorsen, oligonucléotide antisens s'opposant à la synthèse de la prékallicréine. L'analyse des effets secondaires, de la sûreté, fait l'objet d'une étude d'extension qui est en cours et qui doit porter sur 156 semaines additionnelles. De même, l'efficacité de cet oligonucléotide doit être confirmée par les résultats d'un essai phase 3 portant sur un nombre plus grand de patients également en cours. Si cette efficacité est confirmée, l’indication de ce traitement en prophylaxie sera d’un grand intérêt en ce que son efficacité semble plus importante et le rythme des injections moindre que les pour les traitements actuellement recommandés : lanadélumab ou administration de C1 inhibiteur. L'analyse devra prendre en considération également les réponses selon le genre, l'ethnie ou au cours de formes cliniques particulières de l'affection (par exemple formes avec taux de C1 inhibiteur normal) qui n’ont pu être abordées de façon précise dans l'étude présentée ici.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Fijen LM et coll. : Inhibition of Prekallikrein for Hereditary Angioedema. N Engl J Med., 2022; 386: 1026-1033.
Longhurst HJ et Ameratunga R : An Antisense Oligonucleotide for Hereditary Angioedema. N Engl J Med., 2022; 386: 1083-1085.

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