Iode radioactif pour hyperthyroïdie et cancer, l’ombre d’un soupçon…

L’iode radioactif, en l’occurrence l’iode 131, est largement utilisé dans le traitement de l’hyperthyroïdie depuis les années 40.  C’est le principe même de la radiothérapie métabolique qui connait d’autres applications actuellement avec le développement du secteur théranostique en oncologie. Dans le cas de l’hyperthyroïdie, le recours à de faibles doses d’iode 131, bien inférieures à celles utilisées dans le traitement des cancers thyroïdiens, a toujours été considéré comme un gage d’innocuité, l’efficacité de cette stratégie non invasive étant par ailleurs largement démontrée. Pourtant, quelques études ont établi une association entre cette thérapie et le risque de décès par cancer, notamment en cas d’hypothyroïdie, une éventualité qui n’est pas rare dans les suites de l’irradiation.

Les études en question ont été essentiellement alimentées par la cohorte constituée dans le cadre de la multicenter Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study, débutée en 1946 à la fois aux Etats-Unis et au Royaume-Uni et incluant les cas d’hyperthyroïdie traités par l’iode radioactif. Cette étude de cohorte est à l’évidence la référence dans le domaine.

Les résultats précédents sont ici actualisés avec un suivi plus prolongé, de l’ordre de 24 années au cours duquel ont été colligés tous les décès survenus, en même temps que leurs causes en s’aidant de sources diverses, notamment du NDI (National Death Index) et des données administratives fournies par la sécurité sociale. Au total, la cohorte étudiée compte 18 805 patients sans antécédents de cancer au moment où la radiothérapie métabolique a été entreprise. Les ERRs (Excess relative risks) pour une dose de 100 mGy absorbée par les organes ou tissus irradiés ont été calculés à l’aide de modèles multivariées linéaires du type dose-effet sans seuil avec ajustement. Ces ERRs ont été convertis en risques relatifs (RRs) selon la formule RR= 1+ERR. Les analyses ont été conduites entre le 28 avril 2017 et le 30 janvier 2019.

Gray, MegaBecquerel et Sievert, difficile de s’y retrouver

Le gray (Gy) est l'unité de dose absorbée, telle qu’elle est définie dans le système international : un gray correspond à un apport d’énergie d'un joule/kg dans un milieu homogène. A ne pas confondre avec l’activité d’une source ou d’une solution administrée par voie orale ou IV, exprimée en MBq (MégaBecquerel), un MBq correspondant à une désintégration par seconde (dps), l’ancienne unité étant le milliCurie (mCi). Enfin, en radioprotection, on utilise souvent le Sv (Sievert) ou le mSV (mSievert) pour évaluer les effets biologiques potentiels des rayonnements ionisants sur les organismes vivants, plus particulièrement en cas de faibles doses : de fait, pour une dose absorbée donnée (en Gy), les effets biologiques varient en fonction de la nature et de l’énergie du rayonnement, mais aussi de la durée de l’exposition et de la radiosensibilité de chaque organe ou tissu (notion de dose équivalente). La dose dite efficace concerne le corps entier : c’est la somme des doses équivalentes de chaque organe.
Compliqué ou complexe ? Pas si simple, en effet, mais pour s’y retrouver comme dans un livre d’enfants, le modèle du pommier est bien pratique. Le nombre de pommes tombant de l’arbre au cours du temps (par seconde) correspond à l’activité en dps ou MBq, cependant que le nombre de pommes reçues par un promeneur (passant sous l’arbre) n’est ni plus ni moins que la dose absorbée (en Gy). Les marques laissées par les pommes sur le corps de l’individu signent, pour leur part, l’équivalent de dose efficace (en mSV), tout en dépendant de la taille des projectiles et de leur(s) point(s) d’impact.

Entre 19 et 32 décès en plus, peut-être

Pour ce qui est de l’activité administrée, la dose moyenne d’iode 131 a été de 375 MBq en cas de maladie de Basedow, un peu moins du double (653 MBq) en cas de goitre nodulaire toxique. Pour ce qui est des doses absorbées par d’autres organes que l’organe-cible et calculées selon des modèles relevant de l’analyse compartimentale et d’une modélisation complexe, elles se sont échelonnées : (1) entre 20 et 99 mGy pour les organes suivants : côlon ou rectum, ovaires, utérus, prostate, vessie et cerveau/système nerveux central ; (2) entre 100 et 400 mGy pour le pancréas, l’estomac, le sein (chez la femme), le poumon, la muqueuse orale et la moelle osseuse. Rien à voir avec la dose reçue par l’organe-cible, la thyroïde… qui dépasse la centaine de Gy, plus précisément 130 Gy : rien de plus normal car la glande est avide d’iode, encore plus quand elle est en état d’hyperfonctionnement.
L’âge moyen des 18 805 patients qui composent la cohorte était à l’entrée de 49 ±14 ans. Les femmes sont majoritaires, soit 14 671 participantes [78,0 %], le plus souvent atteintes d’une maladie de Basedow (n= 17 615 [93,7 %]). Au terme des modélisations et des analyses multiples, ont été mises en évidence des associations positives faibles entre la mortalité liée à toutes les tumeurs malignes solides et la dose absorbée selon une relation de type dose-effet (n = 1 984 ; RR pour chaque dose de 100 mGy absorbée par l’estomac = 1,06 ; intervalle de confiance à 95 % ; IC 95 %, 1,02-1,10 ; p=0,002), incluant les cancers du sein (n = 291 ; RR pour chaque dose de 100 mGy absorbée par le sein = 1,12 ; IC, 1,003-1,32 ; p = 0,04). Toutes les autres tumeurs solides combinées sont aussi concernées (n = 1 693), avec un RR de 1,05, IC 95 %, 1,01-1,10 pour 100 mGy absorbés par l’estomac ; p = 0,01).
Une dose absorbée par l’estomac de l’ordre de 100 mGy équivaut en gros à une activité administrée moyenne de 243 ± 35 MBq, la valeur correspondante pour le sein étant de 266 ± 58 MBq en cas d’hyperthyroïdie due à une maladie de Basedow. Si l’on veut aller jusqu’au bout de la modélisation : pour 1 000 patients traités avec des doses absorbées par l’estomac comprises entre 150 et 250 mGy, le nombre de décès excédentaires en rapport avec une tumeur maligne solide pourrait être compris entre 19 et 32.

Cette étude plaide en faveur d’une association significative de type dose-effet mais réellement faible entre les doses absorbées et la mortalité par cancer solide, chez les patients traités par l’iode radioactif pour une hyperthyroïdie. Ces résultats sont obtenus au terme de nombreuses modélisations et approximations qui doivent être soulignées. Le rapport bénéfice/risque de la radiothérapie métabolique doit être comparé à celui de la chirurgie ou d’un traitement médical inefficace… avant toute autre considération et toute annonce spectaculaire.

Dr Philippe Tellier

Références
Kitahara CM et coll. : Association of Radioactive Iodine Treatment With Cancer Mortality in Patients With Hyperthyroidism. JAMA Intern Med., 2019: publication avancée en ligne le 1er juillet.

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