Thrombocytémie essentielle : faut-il de l’hydroxyurée en l’absence de risque vasculaire élevé ?

La Thrombocytémie Essentielle (TE) est un syndrome myéloprolifératif chronique Chromosome Philadelphie négatif caractérisé par la présence de mutations soit sur le gène de la tyrosine kinase JAK2 (dans 50 à 60 % des cas), soit sur le gène de la calréticuline (dans 25 à 35 % des cas) soit encore sur celui du récepteur MPL de la thrombopoïétine (dans 5-10 % des cas environ). Au plan clinique la complication majeure est la survenue de thromboses le plus souvent artérielles. Des complications hémorragiques sont plus rares observées surtout en cas de forte thrombocytose ou de syndrome de von Willebrand acquis.

A partir d'une étude rétrospective cas/témoins, il a pu être identifié un groupe de patients de fort risque vasculaire correspondant à ceux âgés de plus de 60 ans et/ou ayant des antécédents thrombotiques (1). Depuis une étude prospective randomisée effectuée en 1995 qui montrait une diminution significative de l'incidence des thromboses en cas de traitement par l'hydroxyurée (2), il existe un consensus international pour donner à ces patients un  traitement cytoréducteur qui a recours en première ligne à cette molécule. Quant à l'administration d'antiplaquettaires comme l'aspirine, elle est souvent prescrite par analogie avec les résultats favorables là encore sur la survenue des complications thrombotiques obtenus dans une étude portant sur la polyglobulie de Vaquez (3). Dans le groupe dit de risque vasculaire intermédiaire des patients âgés de 40 à 59 ans, sans antécédents thrombotiques ni facteur de risque vasculaire comme le diabète, l'hypertension artérielle ou un tabagisme important, la question d'instituer un traitement cytoréducteur par hydroxyurée reste posée et c'est pour répondre à cette question que l'étude ouverte randomisée dont nous rapportons les résultats a été entreprise.

Il s'est agi d'une étude multi-centrique  ayant concerné 140 centres localisés au Royaume-Uni, en Irlande, en Australie, en Nouvelle-Zélande et en France. Elle a inclus 382 patients de risque vasculaire intermédiaire ayant en outre un chiffre plaquettaire inférieur à 1 500G/L (qui dans le cas contraire obligerait à la prescription d'hydroxyurée du fait du risque hémorragique)  randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit l'hydroxyurée afin d'obtenir un chiffre plaquettaire compris entre 200 et 400 G/L associée à l'aspirine soit l'aspirine seule prescrit à raison de 75 mg/J (100mg/J en Australie). Le critère principal de jugement était un critère composite correspondant au délai de survenue globalement des thromboses artérielles ou veineuses, des accidents hémorragiques sévères et des décès de cause vasculaire. Les critères secondaires de jugement comportaient le délai de survenue de ces complications considérées isolément et en outre le taux de transformation de la TE vers une myélofibrose (MF) ou une leucémie et enfin la qualité de vie.

Pas de différence quant à l’incidence des complications vasculaires

Avec un recrutement sur une période de 15 ans, le suivi médian a été de 73 mois ce qui a correspondu à 2 373 patients-années. Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux groupes de patients concernant le critère principal (Risque relatif : 0,98). Il n'y avait pas de différence non plus selon la présence on non d'une mutation sur le gène de JAK2, de la Calréticuline ou de MPL, selon l'âge au diagnostic ou selon les données de l'hémogramme. De fait l'incidence des thromboses était faible de 0,93 pour 100 patients-années. Il n'y a pas eu non plus de différence significative concernant la survie globale, le taux de transformation vers une MF, une leucémie myéloïde ou vers une myélodysplasie ; le taux des effets secondaires était similaire de même que la qualité de vie auto-estimée par le patient.

Ainsi cette étude est la première étude prospective contrôlée portant sur l'indication d'un traitement cytoréducteur par hydroxyurée dans ce groupe de patients âgés de 40 à 59 ans et n'ayant pas de facteurs de fort risque vasculaire. Elle montre de façon claire que l'addition d'hydroxyurée au traitement par aspirine ne diminue pas le taux de survenue des complications vasculaires. Dans ce groupe de patients, par rapport aux études effectuées dans les groupes de patients de fort risque vasculaire, il n'y a pas de différence significative non plus dans l'incidence des thromboses selon le statut mutationnel de JAK2 (analysé chez 259 patients) peut-être d'ailleurs du fait que l'incidence reste faible, estimée à 0,93 pour 100 patients-années.

Par ailleurs il a pu être suggéré que l'hydroxyurée pouvait favoriser la transformation vers une leucémie bien que ceci soit encore très controversé. Cette étude, dans ce groupe de patients , sur un délai médian de 73 mois, n'a pas montré de différence quant à la survenue de myélofibrose ou de leucémie dans les deux groupes de patients. Ce taux reste faible puisqu'il a été observé 1 cas de MF, 3 cas de leucémie myéloïde et 2 cas de myélodysplasie dans le groupe traité par hydroxyurée et aspirine versus 5 cas de MF et 2 cas de leucémie myéloïde sans cas de myélodysplasie dans le groupe traité par aspirine seul.

Au total cette étude montre clairement qu'il n'y aucun argument pour instituer un traitement par hydroxyurée chez les patients atteints de Thrombocytémie Essentielle âgés de 40 à 59 ans sans facteur de fort risque vasculaire.

Dr Sylvia Bellucci

Références
-1: Cortellazzo S et al. : J Clin Oncology,1990; 8: 556-562.
-2: Cortellazzo S et al. : New EngL J Med.,1995; 332: 1132-1136.
-3: Landolfi et al. : New Engl J Med., 2004; 350: 114-124.

Godfrey AL et coll. : Hydroxycarbamide Plus Aspirin Versus Aspirin Alone in Patients With Essential Thrombocythemia Age 40 to 59 Years Without High-Risk Features.
J Clin Oncology, 2018; 36: 3361-3369.

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