Etude d’association pangénomique de la survie dans le sepsis

Le sepsis, réponse inflammatoire systémique sévère à une infection s'accompagnant d'un dysfonctionnement d’organes, est associé à un fort taux de mortalité qui augmente avec l'instabilité hémodynamique ou respiratoire. Compte tenu du manque d'options thérapeutiques spécifiques et de la complexité étiologique sous-jacente, de nombreuses études se sont concentrées sur l'amélioration de la prévention, du diagnostic et du pronostic du sepsis.

Influence de la génétique sur la réponse immunitaire


La génétique influence la réponse immunitaire de l'hôte aux agents microbiens d’où l’intérêt des études d'association pangénomique (EAPG) qui s’attachent à révéler les facteurs génétiques de la susceptibilité à la maladie, de sa gravité et/ou de la survie. À ce jour, seules quatre EAPG sur la mortalité due au sepsis ont été réalisées.

Rautanen a analysé la mortalité à 28 jours des patients atteints de pneumonie et a établi un lien entre la variation du gène de la tyrosine kinase FER et la réduction du risque de décès par septicémie, résultat non retrouvé dans une autre étude. Scherag a constaté que les variants associés à la mortalité à 28 jours de la septicémie sont situés dans le gène Vacuolar Protein Sorting 13 Homolog A (VPS13A).

Rosier a identifié des variants dans le gène Cytokine Inducible SH2 Containing Protein (CISH) associés à la mortalité par choc septique au 7ème ou au 28ème jour. Enfin, d'Urso a réalisé une EAPG de susceptibilité et de mortalité dans le choc septique et une analyse du score de risque polygénique afin d'évaluer le chevauchement génétique entre le risque/mortalité du choc septique et les traits cliniquement pertinents. Il a objectivé l'association d'un variant intronique dans le gène de la chaîne α2 du collagène de type IV (COL4A2).

Sur la base de toutes ces études, ce travail est une étude d'association pangénomique sur la survie à 28 jours lors du sepsis afin d'identifier de nouvelles variantes génétiques associées au pronostic du sepsis, tout en tenant compte des estimations de la probabilité de décès pour chaque patient au fil du temps. L’étude a été menée en deux temps.

Le premier a été réalisé chez 687 patients européens atteints de sepsis issus du réseau GEN-SEP et 7,5 millions de variants imputés. Les tests d'association ont été réalisés à l'aide de modèles de régression de Cox, ajustés en fonction du sexe, de l'âge et des principales composantes de la variation génétique. Une deuxième étape axée sur les variants génétiques prioritaires a été menée chez les 2 063 patients atteints de septicémie en soins intensifs (1 362 Caucasiens et 701 Afro-Américains) de l'étude MESSI.

Une méta-analyse des résultats des deux étapes a été menée. La transcriptomique du sang total, les annotations fonctionnelles et les analyses de sensibilité ont été évaluées sur les gènes et les variants identifiés.

Trois variantes indépendantes associées à une réduction de la survie


Parmi ces trois variantes indépendantes de faible fréquence associées à une réduction de la survie à 28 jours lors du sepsis, une variante faux-sens dans SAMD9 (hazard ratio [IC 95 %] = 1,64 [1,37 - 6,78], p = 4,92 × 10-8) qui code pour un médiateur possible de la réponse inflammatoire à une lésion tissulaire. Cependant, ces trois variantes n'expliquent qu'une petite partie du résultat. D'autres études avec une plus grande taille d’échantillons seront nécessaires pour évaluer de manière optimale les effets génétiques sur la survie en cas de sepsis.

Parmi les points forts de cette étude, on retiendra que les résultats ont été étayés par deux études indépendantes, géographiquement distinctes et d'ascendances diverses. En outre, les deux cohortes ont été recrutées de manière prospective en utilisant des critères de consensus pour le sepsis. De ce fait, une analyse de sensibilité robuste a été possible pour contrôler les facteurs de confusion potentiels. Les principales faiblesses de l'étude sont qu’elle n’a pu évaluer les variants plus rares ou structurels.

D'autres approches telles que le séquençage de l'exome ou du génome entier sont nécessaires pour analyser le rôle de ces variantes génétiques rares. En outre, une caractérisation fonctionnelle plus poussée des variantes prioritaires sera nécessaire pour disséquer davantage les connexions mécanistiques avec la physiopathologie du sepsis.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Hernandez-Beeftink T, Guillen-Guio B, Lorenzo-Salazar JM. et coll. A genome-wide association study of survival in patients with sepsis. Crit Care, 2022; 26, 341. doi.org/10.1186/s13054-022-04208-5

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article