Sclérose latérale amyotrophique : le tabagisme (partiellement) innocenté par la randomisation mendélienne

La pathogénie des formes sporadiques de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est loin d’être élucidée et les hypothèses l’emportent très largement sur les certitudes. De nombreuses études ont été consacrées au tabagisme chronique en tant que facteur prédisposant, mais leurs résultats se sont avérés pour le moins divergents. Les biais et les facteurs de confusion potentiels sont probablement à l’origine de ces divergences. Dans une telle situation, la solution peut venir de la randomisation mendélienne à condition de choisir la bonne méthode et les séquences géniques les plus discriminantes.

Deux études pangénomiques consacrées aux fumeurs (n= 463 003) et aux non-fumeurs (n=1 232 091) ont été retenues pour définir les variables instrumentales nécessaires à la randomisation mendélienne et associées à l’addiction en question. Ensuite, une comparaison a porté sur 20 806 cas de SLA confirmée et 59 804 témoins au moyen d’une randomisation mendélienne à l’aide de la méthode de pondération inverse de la variance (inverse-variance weighted, IVW). Quatre autres méthodes ont été utilisées pour rechercher un lien de causalité entre tabagisme et SLA, les analyses étant à la fois multivariées et bidirectionnelles dans l’hypothèse d’une relation de causalité inverse.

Absence de lien de causalité … pour un phénotype large

Quelle que soit la méthode employée, aucun lien de causalité ni direct ni inverse n’a pu être établi entre tabagisme et risque de SLA. A titre d’exemple, l’approche selon l’IVW a abouti aux résultats suivants quant à l’odds ratio (OR) : (1) tabagisme : OR=0,94 (IC 95 %  0,74 à 1,19) (NS) ; (2) absence de tabagisme : OR =1,10 (IC  1 à 1,23) (p=0,05).

Les analyses de sensibilité n’ont pas modifié ces résultats.

Cette étude qui s’appuie sur des effectifs conséquents et plusieurs méthodes de randomisation mendélienne ne retrouve aucun lien de causalité entre tabagisme et SLA. Ce dernier est-il pour autant totalement innocenté ? Ce serait trop simple, car il faut affiner l’approche en tenant compte du phénotype précis du fumeur, ancien ou actif par exemple, ce qui n’a pas été le cas dans cette étude. Dans ces conditions, place à d’autres études du même type qui intégreront d’autres phénotypes propres au tabagisme…

Dr Philippe Tellier

Référence
Opie-Martin S et coll. : Relationship between smoking and ALS: Mendelian randomisation interrogation of causality. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(12):1312-1315. doi: 10.1136/jnnp-2020-323316.

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