Efficacité du mitapivat dans le traitement du déficit en pyruvate kinase

Le déficit en pyruvate kinase (PK) est une maladie héréditaire rare caractérisée par une anémie hémolytique chronique. Elle est due à des mutations dans le gène PKLR qui code pour la PK du globule rouge (GR), enzyme essentielle pour maintenir les niveaux d'énergie des GR et, par conséquent, leur durée de vie.

La prise en charge clinique du déficit en PK est limitée jusqu’à présent à des traitements de soutien, incluant splénectomie et transfusions.

Le mitapivat, activateur allostérique de la PK érythrocytaire, cible le défaut enzymatique sous-jacent en activant et en stabilisant la PK mutante,

Une étude phase 2 antérieure (DRIVE-PK14) portant sur 52 adultes atteints de déficit en PK non-régulièrement transfusés, avait montré que le mitapivat entraînait une augmentation précoce du taux d'hémoglobine (≥1 g/dL) chez environ la moitié des patients.

Sur la base de ces résultats, les auteurs ont mené l'essai mondial phase 3 ACTIVATE pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du mitapivat chez les patients atteints de déficit en PK non-régulièrement transfusés.

L’étude est multicentrique, en double aveugle, randomisée. Les patients âgés de 18 ans ou plus étaient éligibles s'ils avaient un déficit en PK confirmé (défini par la présence d'au moins 2 allèles mutants du PKLR, au moins un étant une mutation faux-sens), un taux d'hémoglobine ≤10 g /dL, et une fonction d’organes adéquate.

En outre, les patients ne devaient pas avoir été transfusés plus de 4 fois dans l'année. L'étude DRIVE-PK14 , avait montré une absence de réponse au mitapivat chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, chez les patients homozygotes pour la mutation R479H ou qui présentaient 2 mutations autres que faux-sens, sans autre mutation faux-sens ; ces patients ont donc été exclus de l’essai. Ont aussi été exclus de l’essai, les patients qui avaient été splénectomisés dans les 12 mois et ceux ayant subi une greffe de cellules souches.

Les patients inclus ont reçu le mitapivat ou un placebo PO pendant 24 semaines avec 12 semaines d'escalade de dose (de 5 mg x 2/j à 20 mgx2 puis 50x2/j) et une période de 12 semaines à dose fixe. Les 40 patients du groupe mitapivat et 39 des 40 patients du groupe placebo ont terminé les 24 semaines de l'essai.

Une correction de l’anémie dans 40 % des cas

Parmi les 40 patients du groupe mitapivat, il y a eu pour 16 d’entre eux une augmentation de 1,5 g/dL de l’hémoglobine. Cette réponse s’est maintenue lors d'au moins 2 évaluations prévues aux semaines 16, 20 et 24 pendant la période à dose fixe. Chez ces 16 patients répondeurs du groupe mitapivat, la variation moyenne du taux d'hémoglobine était de 3,5 ± 1,4 g/dL.  

Le pourcentage de patients présentant une réponse en hémoglobine était plus élevé dans le groupe mitapivat que dans le groupe placebo (40 % contre 0 %) et les patients qui ont reçu du mitapivat ont eu une réponse significativement plus importante que ceux qui ont reçu un placebo (+1,7 g/dL vs -0,1 g/dL). De même pour les marqueurs de l'hémolyse (bilirubine, LDH et haptoglobine) et l'activité régénérative (réticulocytes) l’évolution a été plus favorable.

Des événements indésirables (EI) ont été rapportés chez 35 des 40 patients (88 %) qui ont reçu le mitapivat et chez 35 des 39 patients (90 %) ayant reçu le placebo. Les plus fréquents dans le groupe mitapivat étaient les nausées (7 patients,18 %) et les maux de tête (6 patients, 15 %). L'incidence de ces événements était moindre que à celle du groupe placebo (9 patients, 23 % pour les nausées et 13 patients, 33 % pour les céphalées). Des EI de grade 3 ou plus sont survenus chez

10 patients (25 %) du groupe mitapivat et chez 5 patients (13 %) du groupe placebo.

Les EI de grade 3 ou plus les plus fréquents dans le groupe mitapivat étaient l'hypertriglycéridémie et l'hypertension (toutes deux survenant chez 2 patients, 5 %).

Quatre patients du groupe mitapivat ont eu des EI graves (gastro-entérite, fibrillation auriculaire, fracture de côte et douleur musculo-squelettique, un patient chacun). Deux patients du groupe placebo ont présenté des EI graves (infection pulmonaire et pancréatite obstructive),

Au total, cet essai de phase 3, contrôlé par placebo, chez des patients souffrant d'un déficit en PK et non-régulièrement transfusés montre que le mitapivat permet une amélioration précoce et significative du taux d'hémoglobine chez 40 % d’entre-eux, alors qu'aucune réponse n’a été observée chez les patients du groupe placebo.

La durée limitée du traitement dans cet essai ne permet pas d'évaluer la durabilité des réponses. Une limite de l’étude est que la plupart des patients présentent des mutations hétérozygotes composites du PKLR, avec plusieurs allèles représentés seulement une seule fois, et que le bénéfice du mitapivat n’est observé que chez des patients ayant un déficit en PK de certains génotypes.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Al‑Samkari H et coll. : Mitapivat versus Placebo for Pyruvate Kinase Deficiency. N Engl J Med 2022; 386:1432-42.

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