Vaccin anti-Covid : beaucoup d’effets secondaires sont des effets nocebo

La pandémie de Covid-19 a été la cause de plus de 5 millions de morts à travers le monde et a eu un retentissement majeur en termes de santé physique, mentale et économique. Malgré l’efficacité avérée de plusieurs vaccins, rapidement mis au point, une proportion non négligeable de la population mondiale, de l’ordre de 20 % environ, refuse la vaccination. Les raisons en sont diverses mais l’élément majeur semble être la crainte d’effets secondaires (AE ou adverses events en anglais). Selon une étude publiée en Janvier 2021, 47 % des personnes interrogées sont préoccupées par la possibilité de voir survenir des AE après vaccination contre la Covid-19. Or, plusieurs publications ont montré que la fréquence des AE était également loin d’être négligeable dans le bras placebo des essais cliniques. Ces AE sont alors appelés réponses nocebo. Elles sont liées en grande partie à l’anxiété et à la crainte de voir survenir un effet délétère post vaccinal. Avec la vaccination anti grippale, une récente méta-analyse a fait apparaître que la réponse nocebo pouvait être variée, essentiellement à type de céphalées et/ou de fatigue et qu’elle était observée dans un grand nombre de cas. Elle pourrait intervenir, de manière analogue, dans les essais vaccinaux dirigés contre la Covid-19.

Une revue systématique avec méta-analyse a été menée afin de déterminer la fréquence des AE dans le bras placebo des essais cliniques des vaccinations anti Covid-19 et afin de comparer cette fréquence à celle observée en cas de vaccination effective. Les critères d’éligibilité étaient les suivants : participation à un essai clinique randomisé, sujets âgés de 18 ans ou plus, publication en langue anglaise uniquement. Le placebo était du sérum salé et ne devait contenir aucune substance susceptible d’induire un AE. L’analyse des AE a concerné les 7 jours suivant l’injection de vaccin ou du placebo. Il a, dans ce but, été procédé à une recherche bibliographique des essais effectués dans PubMed et CENTRAL jusqu’ au 14 Juillet 2021. Les AE après première injection ont été notifiés séparément de ceux ayant suivi une deuxième administration éventuelle. Afin de comparer les AE dans les 2 bras, un calcul des Odds Ratios logarithmiques a été effectué. Deux essais cliniques, parmi ceux retenus dans la méta-analyse mentionnaient la sévérité relative des AE dans chaque bras, après première et éventuelle seconde dose de vaccin ou de placebo. Douze publications ont été retenues, totalisant 45 380 participants, 22 578 dans le bras placebo et 23 817 avec vaccination effective dont 22 802, en dernier lieu, ont été inclus dans l’analyse. Tous les articles étaient en règle générale, satisfaisants quant au risque de biais.

Le taux d’effets secondaires est plus élevé après la 2e injection d’un « vrai » vaccin

Après une première injection, 35,2 % (intervalle de confiance à 95 % IC : 26,7- 43,7%) des sujets ayant reçu le placebo ont signalé des AE, les plus fréquemment rapportés étant des céphalées (19,3 % ; IC : 13,6 – 26,1%) et de la fatigue (16,7% ; IC : 9,8- 23,6%). Après une seconde administration de placebo, 31,8 % se sont encore plaint d’un AS systémique mais, dans l’ensemble, le pourcentage d’AS a diminué avec le placebo entre première et seconde injection, à environ 31,8 % (IC : 28,7- 35,0%) pour les AS systémiques et à 11,8 % (IC : 6,6- 17,1 %) pour les AS locaux. Comparativement, chez les patients effectivement vaccinés, le taux d’AS systémiques a été plus important, de l’ordre de 46,3 % (IC : 38,2- 54,3%) après une première injection et se situant à 66,7 % (IC : 53,2- 80,3 %) pour les effets locaux. Après une seconde injection vaccinale, le pourcentage d’AS s’est accru, culminant à 61,4 % (IC : 47,4- 75,4 %) pour les effets systémiques et à 72,8 % (IC : 57,4- 88,2 %) pour les effets locaux. De façon significative, on dénombrait davantage d’AS après vaccination effective. La différence, après la première injection a été toutefois minime pour les AS systémiques l’0R étant calculé à – 0,47 (IC : - 0,54 à – 0,40 ; p< 0,001). Elle était plus marquée après la seconde, à – 1,36 (IC – 1,86 à – 0,86, p identique). On doit, cependant, signaler l’hétérogénéité notable de l’ensemble des publications retenues, avec un I2 ≥ 50 %.

La prise en compte de la sévérité des AS a servi de facteur additionnel pour quantifier l’impact de la réponse nocebo. Deux vastes études ont retrouvé une proportion égale d’AS sévères après première injection dans les 2 bras. Par contre, avec la seconde injection, cette proportion s’accroît nettement dans le bras vaccination tout en restant stable dans le bras placebo.

Ainsi, cette revue systématique avec méta analyse a évalué l’importance des effets placebo dans 12 essais cliniques ayant porté sur différents types de vaccins dirigés contre le SARS-CoV-2, à la fois dans les groupes ayant effectivement bénéficié d’un vaccin et dans les groupes placebo. Il en ressort que 76,0 % des AE systémiques et 24,3 % de effets locaux, après une première injection, sont attribuables à une réponse nocebo. Apres la deuxième injection, ces proportions se situent respectivement à 51,8 et 16,2 %, les AE les plus communément signalés étant céphalées (19,3 %) et fatigue (16,7 %) après une première dose de placebo. Il est à remarquer que, en cas de placebo, la fréquence des AE a été moindre lors de la deuxième injection alors même que, après vaccination réelle, l’inverse était noté. Des céphalées, de la fatigue, des malaises et douleurs musculaires ont été rapporté dans les deux bras mais ont été plus fréquemment associés au placebo. Délivrer donc une information sur les AE avant vaccination peut se révéler utile, en expliquant l’effet nocebo.

Plusieurs réserves sont à associer à ce travail. Le nombre d’essais cliniques sélectionnés est restreint. L’hétérogénéité des travaux a été notable, liée au mode d’identification des AE et aux différents types de vaccins étudiés. Enfin, le pourcentage de recours à un placebo a varié selon les études, allant de 14 à 50 %.

En conclusion, il apparait qu’un ou plusieurs AE sont fréquemment rapportés dans les bras placebo des essais cliniques randomisés portant sur la vaccination anti Covid, tant après la première qu’après la seconde injection. Céphalées et fatigue sont les signes les plus communément décrits. La réponse nocebo rend compte de 76 % des AE systémiques après une première injection et de 51,8 % après la seconde. Les programmes vaccinaux de santé publique doivent bien intégrer la fréquence des effets nocebo lors des vaccinations.

Dr Pierre Margent

Référence
Haas JW et coll. : Frequency of Adverse Events in the Placebo Arms of COVID-19 vaccins Trials. JAMA Netw Open ; 2022, 5 (1).e : 2143955.

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Vos réactions (15)

  • Effet nocebo... et autres

    Le 09 février 2022

    Les plaintes post-médicamenteuses non liées au principe actif ne relèvent pas toute de l'effet nocebo. Stricto sensu, l'effet nocebo (exactement comme l'effet placebo) est un mécanisme neurophysiologique déclenché par l'intervention thérapeutique.
    On qualifie souvent à tort d'effet placebo ou nocebo des effets de toute autre nature, tels l'effet Hawthorne - ou son inverse, qui résulte du défaut d'adhésion, l'effet de variation - notamment de régression à la moyenne, et surtout l'effet de lien temporel - qui attribue un sentiment de causalité, très accentué par la possibilité d'alléguer un préjudice.
    Ainsi, les effets observés dans un essai thérapeutique n'informent que très partiellement sur ceux qui sont recensés "en vie réelle", tout particulièrement quand l'ambiance médiatique (et politique) s'en mêle !

    Dr Pierre Rimbaud

  • Des conclusions concordantes

    Le 09 février 2022

    L’impact potentiel de l’effet NOCEBO dans les études randomisées avait déjà été surligné*:

    * Howick J, Webster R, Kirby N, Hood K. Rapid overview of systematic reviews of nocebo effects reported by patients taking placebos in clinical trials. Trials. 2018 Dec11;19(1):674. doi: 10.1186/s13063-018-3042-4.

    La pertinence de la vaccino-vigilance et son impact sur l’évolution des diverses stratégies vaccinales mondiales est un fait, dès 5 ans*:

    * CDC 13/12/2021 : Su JR Adverse events among children ages 5–11 years after COVID-19 vaccination: updates from v-safe and the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)
    https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-12-16/05-COVID-Su-508.pdf

    L’impact considérable de l’effet nocébo sur les intolérances SYSTEMIQUES rencontrées chez les patients des bras placébo des essais pivôts (1-2-3) est bien documenté dans le travail analysé qui pêche par l'hétérogénéité des travaux et plateformes inclus :
    • 1/3 des placébos en présentent au moins une après première ou deuxième « dose »
    • L’effet nocebo peut intervenir dans 75% des intolérances systémiques après 1ière dose , dans 50% après 2ième dose vaccinale.

    Des données similaires* sont retrouvées dans une revue contemporaine, distincte et plus homogêne : Elle ne porte « que » sur 3 plateformes (Pfizer-Moderna-AstraZ):

    *Amanzio M et coll . Adverse events of active and placebo groups in SARS-CoV-2 vaccine randomized trials: A systematic review. Lancet Reg Health Eur. 2022 Jan;12:100253. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100253

    La prévention hypothétique des « Post-long covid » se heurte à … l’absence de définition consensuelle chez l’adulte* comme chez l’enfant**, mais aussi à l’interface (peu audible) des symptômes persistants POST LONGUE PANDEMIE : Leur analyse en regard d’une population TEMOIN supposée (sérologiquement donc discutable) non contaminée est capitale.

    Faire la part de ce qui revient à l’infection et de ce qui revient au vécu & mesures peut être
    un gouffre:

    * Matta J et coll. Association of Self-reported COVID-19 Infection and SARS-CoV-2 Serology Test Results With Persistent Physical Symptoms Among French Adults During the COVID-19 Pandemic. JAMA Intern Med Nov 08, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6454
    ** Magnusson K et coll. Healthcare use in 700 000 children and adolescents for six months after covid-19: before and after register based cohort study. BMJ. 2022 Jan 17;376:e066809. doi:10.1136/bmj-2021-066809
    ** Blankenburg J et coll. Mental health of Adolescents in the Pandemic: Long-COVID19 or Long-Pandemic Syndrome? medRxiv 2021.05.11.21257037 doi.org/10.1101/2021.05.11.21257037 (pré-print persistant...)

    Il est probable que ces considérations feront réagir : il n’en est pas moins vrai qu’elle doivent être prises en considération.

    Dr JP Bonnet

  • Principes de pharmacovigilance

    Le 10 février 2022

    Quel est le but réel de ces « études »? Tenter de démontrer que les vaccins anti Covid sont moins nocifs que ce que disent les chiffres des bases de données de pharmacovigilance ?
    La pharmacovigilance lors d’un essai clinique (un truc qui sert à établir l’innocuité d’un produit de santé pendant plusieurs années avant sa commercialisation...) a des règles simples et rigoureuses. Pour établir si l’effet secondaire est dû au produit à l’étude ou pas il y a 3 critères : l’état antérieur du patient, les médicaments concomitants, le délai entre la survenue des symptômes et la prise du traitement étudié (ou de l’injection). Si le patient n’a pas eu de symptômes préalablement, s’ils ne peuvent être attribués à des médicaments associés et s’ils sont survenus dans les suites de l’administration du traitement à l’étude, l’effet secondaire est systématiquement imputé au produit expérimental.
    C’est la règle à respecter en pharmacovigilance pré ou post commercialisation.
    Malheureusement seuls 5 à 10% des effets secondaires sont reportés en vie réelle. Manque de formation des médecins, manque de temps, procédure longue et compliquée...
    La base de données Européenne de pharmacovigilance pour les vaccins Covid est publique et consultable sur Eudra vigilance.
    Les effets secondaires graves et non graves attribués aux vaccins (car déclarés comme tels donc non discutables sauf à reprendre tous les dossiers) sont très nombreux, décès y compris.

    En recherche clinique si le produit se révèle toxique même pour un faible nombre de personnes l’essai est arrêté. On ne commercialise pas un produit toxique.
    Le principe de la balance bénéfice risque n’est pas applicable pour un vaccin qui, s’il est efficace, est généralisé à toute une population dont seulement une petite partie est censée en tirer un bénéfice.

    Catherine Barrois (Chef de projet clinique)

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