Le retour du prasinezumab dans le traitement de la maladie de Parkinson

Le prasinezumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’α-synucléine agrégée impliquée dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson (MP). L'essai de phase 2 PASADENA, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, a recruté 316 patients atteints de MP à un stade précoce aux États-Unis et en Europe afin d’étudier la sécurité et l'efficacité du prasinezumab. L'étude s'est déroulée en trois phases.

Dans la première, les patients ont reçu l'une des deux doses de prasinezumab (1 500 ou 4 500 mg) ou un placebo, en perfusion intraveineuse toutes les quatre semaines pendant un an. Au cours de la deuxième année de l'essai, les sujets qui utilisaient déjà le traitement expérimental (groupe à début précoce) ont continué à le faire, tandis que ceux qui recevaient initialement le placebo sont passés à l'une ou l'autre des doses de prasinezumab (groupe à début tardif).

Enfin, les patients pouvaient entrer dans une phase d'extension ouverte (OLE), au cours de laquelle tous continueraient à recevoir la faible dose du traitement. L‘objectif principal de l'essai était d'évaluer l'évolution de la gravité des symptômes de la MP après la première année, et jusqu’à 5 ans de suivi, par rapport au placebo. Ces changements ont été évalués à l'aide des scores totaux de l'échelle MDS-UPDRS (Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale).

Des espoirs déçus… jusqu’à présent

Bien que bien toléré, le prasinezumab n'a pas été associé dans les essais précédents, de modification significative des scores totaux MDS-UPDRS comparé au placebo, après un an de traitement. En outre, aucune différence significative n'a été constatée entre les groupes ayant commencé le traitement tôt et ceux l'ayant commencé après deux ans. Cependant, les données suggèrent que le prasinezumab pourrait permettre une amélioration des scores de la partie 3 du MDS-UPDRS, sous-section qui concerne les symptômes moteurs, après la première et la deuxième année de l'essai.

Lors d’une présentation à l'AAN le Dr Fontoura a présenté de nouveaux résultats en faveur d’un effet potentiel du prasinezumab sur la progression des symptômes moteurs. Cette analyse s'est concentrée sur les données de la première année de l'étude d’extension OLE (partie 3). À la fin de celle-ci, les patients du groupe à début précoce recevaient le prasinezumab depuis trois ans et ceux du groupe à début tardif depuis deux ans.

Les résultats de l’étude d’extension à 3 ans

Pour cette analyse de l’étude d’extension, les 316 participants à l'étude PASADENA ont été pris en compte, indépendamment de toute modification du traitement symptomatique. Une aggravation cliniquement significative des symptômes moteurs a été définie comme une augmentation d'au moins cinq points des scores de la partie 3 du MDS-UPDRS. L’apparition de complications motrices a été définie comme un score d'au moins un point sur l'un des éléments de la sous-échelle 4 du MDS-UPDRS (fluctuations motrices, dyskinésies, dystonies). Les analyses ont été effectuées à l'aide de modèles de risques proportionnels de Cox.

Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les patients du groupe à début précoce et ceux du groupe à début tardif. À la fin de la partie 2 ( ie à 2 ans), moins de participants du groupe à démarrage précoce ont montré une aggravation motrice (80,1 %) ou ont développé des complications motrices (45,0 %) par rapport au groupe à début tardif (respectivement 89,5 % et 55,2 %) (rapport de risque : 0,77 [intervalle de confiance (IC) à 80 % : 0,65-0,91] et 0,74 [IC 80 % : 0,60-0,92]).

Après trois ans 84,4 % des patients du groupe à début précoce présentaient une aggravation motrice contre 92,4 % des patients du groupe à début tardif, ce qui correspond à une réduction d'environ 22 % du risque de progression motrice pour les patients à début précoce. Le délai médian jusqu'à l’aggravation motrice était de 169 jours (environ 5,5 mois) pour le groupe ayant démarré tardivement contre 224 jours soit plus de 7 moispour le groupe ayant commencé tôt.

Cette nouvelle analyse suggère donc un effet potentiel du prasinezumab sur le retard de la progression motrice, d’autant plus que le traitement est débuté précocement. Cependant, d'autres études doivent être menées pour confirmer ces résultats. La troisième partie de l'étude PASADENA OLE est actuellement en cours, l’objectif est de décrire la sécurité et l'efficacité à long terme sur une base annuelle.

Dr Isabelle Méresse

Référence
D’après la présentation du Dr P.P. Fontura (Bâle, Suisse). Exploratory Delayed-Start Analysis Of PASADENA Part 3 52-Week OLE Evaluating Prasinezumab Efficacy On Motor Progression And Complications In Early-Stage PD. 75ème Congrès annuel de l’AAN, Boston, 22-27 avril 2023.

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