Azithromycine et mortalité cadiovasculaire, quelle réalité ?

L’azithromycine est un macrolide très communément utilisé aux USA où l’on estime que 44,9 millions de prescriptions ont été délivrées en 2016 chez des patients ambulatoires. Du fait de la notion d’une prolongation de l’espace QT et de l’observation d’arrêts cardiaques en association avec cet antibiotique, l’US Food and Drug Administration s’était prononcée, dans les années 2011-2013, contre l’usage de l’azithromycine chez des patients à risque connu d’arythmies ventriculaires. Les résultats de 6 études épidémiologiques ayant conduit, par la suite, à des résultats divergents, il a été demandé au laboratoire concerné de conduire des investigations épidémiologiques complémentaires afin de mieux préciser l’association entre prise d’azithromycine et mortalité cardiovasculaire (CV). Elles visaient à quantifier les risques relatif et absolu de décès de cause CV dans les 5 jours ou dans les 5 à 10 jours suivant la prise d’azithromycine.

Une étude de cohorte rétrospective a donc été menée, comparant le risque CV de l’azithromycine vs de l’amoxicilline parmi la population générale couverte par le système d’assurance médicale Kaiser Permanent qui compte plus de 8,2 millions d’affiliés vivant en Californie du Nord et du Sud. La cohorte est composée de patients externes auxquels a été prescrit de l’azithromycine ou de l’amoxicilline (y compris l’association amoxicilline- acide clavulanique), sous forme orale uniquement, entre le 1er Janvier 1998 et le 31 Décembre 2013 (ou 2014). Ils étaient âgés de 30 à 74 ans à la date de la prescription et avaient au moins 12 mois d’antériorité au sein du Kaiser Permanent. Ont été exclus les malades sans prescription antibiotique, ceux ayant reçu une première prescription dans les 10 jours précédents, ceux hospitalisés, en maison de retraite ou dont l’état de santé était très précaire.

Le paramètre principal analysé est la survenue d’un décès de cause CV (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, arythmie…) ou par arrêt cardiaque brutal dans la période allant de 0 à 5 jours ou de 6 à 10 jours suivant la prescription. Les paramètres secondaires sont le nombre global de décès et celui de morts non cardiogéniques. Une analyse de sous-groupe a plus particulièrement concerné des malades dont le risque CV de base était augmenté. De nombreuses covariables ont été incluses : démographiques, cliniques et portant sur les prescriptions médicamenteuses. Toutes les données recueillies ont été analysées entre Décembre 2016 et Mars 2020.

Comparaison avec l’amoxicilline

La cohorte inclut 7 824 681 expositions aux antibiotiques, dont 1 736 976 à l’azithromycine (22,2 %) et 6 087 008 à l’amoxicilline, chez 2 929 008 individus. La moyenne d’âge (DS) se situe à 50,7 (12,3) ans ; 61,8 % sont des femmes. 45,8 % ont eu une prescription unique d’antibiotique, 21,3 % une double prescription et 32,9 % 3 prescriptions ou plus. Comparativement à ceux traités par amoxicilline, les malades sous azithromycine étaient, de façon significative (p < 0,001), plus souvent atteints de pneumonie (14 % vs 3,5 %), de bronchopneumopathie obstructive (20,6 vs 7,9 %), d’asthme (22,6 vs 7,9 %) et étaient plus souvent traités par agonistes β mimétiques. Ils prenaient également plus fréquemment des médicaments cardio protecteurs, tels des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des statines ou des β bloquants. Ils avaient enfin plus souvent consulté un service d’urgences médicales dans le mois précédent. De façon globale, l’azithromycine a été plus souvent prescrite pour une pathologie pulmonaire et l’amoxicilline plutôt en cas d’infection ORL. Sur l’ensemble de la cohorte, 11,4 % des prescriptions du macrolide et 9,4 % de celles de la béta lactamine ont concerné des sujets avec antécédents CV.

Il y a eu 485 décès dans les 10 jours suivant la prise d’antibiotiques, dont 256 (52,8 %) de cause CV ; 112 (44 %) ont été retenus comme des morts subites d’origine cardiaque. On note par ailleurs 229 autres décès de cause diverse, pulmonaire, néoplasique, infectieuse…

Comparativement aux malades sous amoxicilline, les patients sous azithromycine présentent un risque plus élevé de mort CV, le HR (Hazard Ratio) s’établissant à 1,82 (intervalle de confiance à 95 % IC : 1,23- 2,67). Mais il n’y a pas de différence statistiquement significative quant au risque de mort subite (HR : 1,59 ; IC : 0,90- 2,81) dans les 5 jours suivant l’exposition. Il en va de même, avec des résultats non concluants pour la période allant de 6 à 10 jours suivant la prise. La différence ajustée du risque de mort CV sous azithromycine dans les 5 premiers jours est de 12,79 (IC : 3,66- 26,2) par million de prescriptions. L’augmentation du risque porte principalement sur les sujets dont le score de risque CV initial était le plus élevé (HR : 1,71, IC : 1,06- 2,76).

De façon plus étonnante, la prise d’azithromycine s’associe à une hausse du nombre de décès dans les 5 jours, toutes causes confondues (HR : 2,17 ; IC : 1,44- 3,20) et une hausse des décès non cardiogéniques (HR : 2,00 ; IC : 1,51- 2,63). Il en va de même pour la période de 6 à 10 jours post dispenciation. Plusieurs analyses de sensibilité confirment les résultats globaux et l’exclusion des paramètres liés à des pathologies spécifiquement pulmonaires (asthme, bronchopneumopathie, utilisation de β agonistes ou de corticoïdes, tabagisme…) n’affectent pas les premiers résultats.

Un risque de décès multiplié par 2 dans les 5 premiers jours sous azithromycine

Cette étude de cohorte, ayant porté sur plus de 7,8 millions d’expositions à une antibiothérapie retrouve donc une augmentation significative des risques relatif et absolu de décès après prise d’azithromycine, comparativement à la prise d’amoxicilline, dans les 5 premiers jours suivant la prescription. Cette élévation n’est pas constatée pour la période allant du 6e au 10e jour après exposition. Elle laisse apparaître, également, une augmentation des morts, toutes causes confondues et des décès de cause non CV.

Il y a plus de 20 ans que l’emploi de l’érythromycine, un des premiers macrolides utilisés, avait été associé à une prolongation de l’intervalle QT et à la survenue d’arythmies cardiaques. Par la suite, les mêmes constatations ont été faites avec la clarithromycine et l’azithromycine.

Toutefois, dans la majorité des cas rapportés était noté un risque de base notable, comme une maladie cardiaque sous-jacente, des anomalies métaboliques ou la prise d’autres médicaments pouvant prolonger l’intervalle QT. Dans ce travail, l’incidence des décès de cause CV a atteint 35,9 pour 1 000 000 d’expositions à l’azithromycine. Elle est moindre que celle retrouvée par Ray, dans la population du Tennessee bénéficiant de Medicare, qui culminait à 85,2 décès par million d’expositions mais supérieure à celle d’une étude de la population danoise, ayant rapporté une incidence de 15,4 morts pour un million d’expositions. Ces divergences sont en grande partie explicables par de différences dans les populations étudiées et dans le mode de classification des décès CV.

Plusieurs réserves sont à associer à cette étude observationnelle. Il a pu exister des facteurs confondants non pris en compte. La sévérité diverse des pathologies traitées a pu modifier le choix de la molécule et parallèlement le risque de décès CV. La présence de comorbidités a pu aussi intervenir. Enfin il y a pu avoir une mauvaise classification des décès cardiogéniques ou autres. A l’inverse, plusieurs points forts sont à noter. L’échantillon de malades est conséquent. Les données concernant l’antibiothérapie (dose, date, indication…) ont été très précisément rapportées. La population étudiée est très proche de la population générale US…

En conclusion, cette étude de cohorte retrouve un risque approximativement 2 fois plus grand de morts de cause CV et extracardiaques dans les 5 jours suivant la prise d’azithromycine, comparativement à la prise d’amoxicilline. Bien que ce travail ne puisse établir de lien de causalité, il importe que les prescripteurs connaissent cette association potentiellement dangereuse.

Dr Pierre Margent

Référence
Zaroff J G et coll. : Association of Azithromycin Use with Cardiovascular Mortality. JAMA Netw Open. 2020 ; 3 (6), e : 208 199.

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  • Quid en pédiatrie avant et pendant COVID ?

    Le 23 juillet 2020

    Merci pour l’analyse de ce travail US sur l’utilisation ambulatoire de l’azithromycine (AZM) chez l’ADULTE de plus de 30 ans, HORS COVID (1998-2014) : majoration (X2) de la mortalité cardiovasculaire (et non CV) évaluée à J5 par rapport à l’amoxicilline qui fait office de «témoin».

    L’arythmogénicité potentielle du cœur COVID, des associations médicamenteuses (HCQ et autres) ne peut qu’acutiser ce constat et le risque attenant comme n fois rappelé. Elle vient d’être revue :

    Aggarwal G, Henry BM, Aggarwal S, Bangalore S. Cardiovascular Safety of Potential Drugs for the Treatment of Coronavirus Disease 2019. Am J Cardiol. 2020;128:147-150

    Quid en Pédiatrie HORS COVID : Beaucoup moins de réserves documentées.
    Large succès clinique par rapport aux autres macrolides : La première qualité de l’AZM est sa PHARMACOCINETIQUE (Longue demi-vie : 40h - Concentrations sériques faibles & cellulaires fortes à retenir pour les interactions médicamenteuses) , plus que son activité microbiologique.

    C’est paradoxalement également son premier défaut faisant évoquer une « bombe à retardement écologique » en ce qui concerne l’augmentation des résistances bactériennes.
    Une hypothétique arythmogénicité, issue de données adultes , non confirmée chez l’enfant (Valdés).

    Cohen R, Grimprel E. Rationnel ou irrationnel de l'utilisation de l'azithromycine . Arch Pediatr. 2013;20 Suppl 3:S104-S107

    Valdés SO, Kim JJ, Niu MC, de la Uz CM et coll . Cardiac Arrest in Pediatric Patients Receiving Azithromycin. J Pediatr. 2017;182:311-314.e1

    Les essais MORDOR I & II (Macrolides Oraux pour Réduire les Décès avec un Oeil sur la
    Résistance) de la Fondation Gates en Afrique :

    Editorial : The Lancet Infectious Diseases. Azithromycin to prevent deaths in children. Lancet Infect Dis. 2018;18(6):583
    Keenan JD, Arzika AM, Maliki R et coll . Longer-Term Assessment of Azithromycin for Reducing Childhood Mortality in Africa. N Engl J Med. 2019;380(23):2207-2214

    Quid en Pédiatrie EN PERIODE COVID : INTERFERENCE AVEC LE CŒUR COVID ?

    Mêmes constats & réserves que chez l’adulte sur l’arythmogénicité, à fortiori lors de «syndromes hyperinflammatoires multiviscéraux» post-infectieux différés non notés dans les données asiatiques, mais largement rapportés en Europe puis aux USA (Jim8/7 et antérieurs).

    L’aspect respiratoire y est alors régulièrement au second plan ou absent : Deux expressions distinctes de la même virose influencées par la génomique ?

    Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children . Nat Rev Immunol. 2020 Jun 16 ;1-2

    Les CO-INFECTIONS VIRALES ont bien rarement été recherchées initialement :

    Zimmermann P, Curtis N. COVID-19 in Children, Pregnancy and Neonates: A Review of Epidemiologic and Clinical Features. Pediatr Infect Dis J. 2020 Jun ;39(6):469‐477

    Elles sont un FACTEUR DE RISQUE. d’oxygénorequérence, de ventilation mais aussi de recours aux inotropes :

    Götzinger F, Santiago-García B, Noguera-Julián A et coll on behalf of the ptbnet COVID-19 Study Group. COVID-19 in children and adolescents in Europe : a multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2020 June 25

    Ce travail européen (82 Centres 25 Pays) est instructif même si la France est absente, l’obésité non analysée.

    L’impact de co-viralités SAISONNIERES ne devra pas être négligé à l’approche de la période automno-hivernale, si ce n’est que par leurs implications VACCINALES.

    Wu D, Lu J, Ma X et coll . Coinfection of Influenza Virus and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-COV-2). Pediatr Infect Dis J. 2020;39(6):e79

    BENEFICE de l'Azithro dans les infections à VRS. Une Randomisatio , du Placébo, de jeunes enfants cliniquement "Critiques" : à garder en mémoire lors des commentaires sur les travaux de l’IHU :

    Kong M, Zhang WW, Sewell K et coll . Azithromycin Treatment vs Placebo in Children With Respiratory Syncytial Virus-Induced Respiratory Failure: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e203482

    Bénéfice de l'Azithro dans la mucoviscidose : " Peu de MUCOVISCIDOSE avec le Covid "
    Ce constat paradoxal doit faire passer en revue les facteurs confondants : l'Azithro, le poids , la discipline, l'éducation des patients, la génomique.

    Mayer-Hamblett N, Retsch-Bogart G, Kloster M et coll . Azithromycin for Early Pseudomonas Infection in Cystic Fibrosis. The OPTIMIZE Randomized Trial . Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(9):1177-1187

    Cosgriff R, Ahern S, Bell SC et coll . A multinational report to characterise SARS-CoV-2 infection in people with cystic fibrosis.J Cyst Fibros. 2020 May;19(3):355-358

    Colombo C , Burgel PR , Gartner S et Coll . Impact of COVID-19 on people with cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):e35-e36

    Dr JP Bonnet

  • A propos de Kaiser Permanente

    Le 23 juillet 2020

    La médecine US est tout et son contraire ; de la médecine suractive à but principalement lucratif, à une médecine organisée et raisonnée, comme le montre l’exemple de Kaiser Permanente, un système volontaire d’assurance maladie, qui promeut une médecine en grande partie préventive organisée par et autour du médecin généraliste, qui est financièrement valorisé et dénommé « interniste ».

    Il est intéressant de faire régulièrement une recherche sur « Kaiser Permanente » sur PubMed ou un autre un moteur de recherche plus généraliste. Certains « anti Big-Data » pourraient y apprendre qu’une analyse indépendante de bases de données médicales fiables est indispensable à l’évolution du progrès médico-chirurgical. Car la médecine, c’est essayer de connaitre un peu mieux les effets de toutes les activités de soins, dont la chirurgie.

    A cet égard, on ne peut que s’interroger sur l’étroitesse des missions attribuées de notre Assurance Maladie nationale, qui restent essentiellement limitée à un rôle de financeur quasi-automatique d’actes de soins très individualisés ; par un individu-professionnel, pour un individu-client ayant un droit de « faire dépenser ». A cet égard, la nécessité d’ouvrir la pharmaco-vigilance au-delà de la déclaration au cas par cas, n’est qu’un exemple ; après le Dupéran dans les années 80, puis le Médiator, va-t-on attendre encore longtemps ?

    Dr Pierre Blanié

  • Tout est risque

    Le 28 juillet 2020

    Se soigner ou ne pas se soigner, comporte pour chaque option, une part de risque. Un peu trop oublié depuis longtemps: toujours l'illusion d'une vie sans risque possible, chère aux politiques et vendue à la population. Et la tentative de quantification du risque iatrogène, peut faire penser qu'il pourrait exister des médicaments sans aucun risque.

    Particulièrement pour les antibiotiques, on les prend rarement par plaisir mais par la nécessité liée à la présence d'un agent infectieux et de sa sensibilité à l'antibiotique. Une certitude avec les infections : même les plus banales, peuvent selon le contexte, devenir graves ou mortelles. La notion du choix de l'antibiotique, lié au degré de ces effets iatrogènes, vient après la raison infectieuse, me semble-t-il. As-t-on dans ces conditions le choix? L'IHU de Marseille, a choisi l'AZT au lieu d'une ampicilline, du fait, me semble-t-il avoir compris, parce que cet antibiotique a une action anti-virale et non l'ampicilline. As-t-on dans ces conditions le choix, quelque soit le risque iatrogène ?

    Dr Christian Trape

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