Définitions révisées de la résistance à la tuberculose et résultats en France

La tuberculose résistante à la rifampicine (TB RR) et la tuberculose multirésistante (TB MDR, TB résistante à la fois à la rifampicine et à l'isoniazide), constituent une menace. En 2019, 465 000 cas de TB RR ont été recensés dans le monde, dont 78 % de TB MDR. En France, pays à faible niveau de résistance, l'incidence de TB MDR reste inférieure à 100 cas/an. Ces tuberculoses résistantes sont difficiles à traiter avec en 2018, époque où les fluoroquinolones (FQ) étaient considérées comme la pierre angulaire de leur traitement, un taux de succès de 59 %. En 2018, les nouvelles directives de l'OMS ont révolutionné la hiérarchie des antituberculeux, introduisant des médicaments récents ou repositionnés (bédaquiline, linézolide) et réservant les injectables à la deuxième intention. Par la suite, 16,2 % des isolats mondiaux de TB RR/MDR ont acquis une résistance aux FQ. En janvier 2021, l'OMS a introduit deux nouvelles définitions : la tuberculose pré-XD, une tuberculose MR avec une résistance supplémentaire aux FQ, et la tuberculose ultra-résistante XDR comme une pré-XDR résistante à un médicament supplémentaire, bédaquiline ou linézolide. Une étude de cohorte observationnelle rétrospective française a cherché à déterminer si le statut de TB pré-XDR ou XDR affectait les résultats et la sécurité du traitement de la TB multirésistante en France.

Une population jeune et précaire

Ont été inclus 298 patients consécutifs (âge médian 34 [IQR 27–42] ans, hommes 67.8%) atteints de TB MDR confirmée, dont le traitement a débuté entre 2006 et 2019 et suivis jusqu’à 2 ans après la fin de celui-ci. Le critère de jugement principal était la proportion de succès du traitement, les critères secondaires étaient le délai de conversion des cultures d'expectoration et la proportion d'événements indésirables graves (EIG) liés au traitement. Parmi les 298 patients, 84 (28.2 %) présentaient une TB pré-XDR et 9 (3 %) une TB XDR. Les patients atteints de TB pré-XDR/XDR avaient plus fréquemment un logement précaire, un antécédent d'emprisonnement, une toxicomanie active. Ils présentaient une tuberculose pulmonaire plus sévère, notamment des lésions cavitaires et bilatérales, et plus souvent une résistance supplémentaire à la cyclosérine, aux injectables de deuxième ligne, au pyrazinamide et à l'acide P-aminosalicylique.

Le linézolide et la bédaquiline étaient plus fréquemment utilisés dans les cas de tuberculose pré-XDR/XDR (respectivement 89,3 % vs 69,8 %, p < 0,001 ; et 74,2 % vs 28,3 %, p < 0,001). La durée totale du traitement a été plus longue chez les patients atteints de TB pré-XDR/XDR (médiane 21,2 mois vs 17,3 mois ; p < 0,001).

Perdus de vue, succès thérapeutique et effets indésirables

Dans l'ensemble, 202 patients (67.8 %) ont connu un succès thérapeutique : une guérison (n=185, 62.1 %) ou l'achèvement du traitement (5.7 %). Parmi les autres patients, 3 ont connu un échec thérapeutique, 5 sont décédés (progression de la maladie, choc septique, cirrhose décompensée), 54 perdus de vue et 34 n'ont pas d’évaluation. Respectivement 67.8 % des patients TB pre-XDR et 67.7 % des patients atteints de TB XDR ont connu un succès thérapeutique. Parmi tous les patients ayant connu un succès thérapeutique, 145 (71.8 %) ont été suivis jusqu'à 12 mois après la fin du traitement et 129 (63.9 %) jusqu'à 24 mois. Deux patients atteints de TB pré-XDR/XDR ont rechuté au cours de la première année, un au cours de la deuxième année de suivi. Un patient atteint de tuberculose MDR sensible à la FQ a rechuté au cours de la deuxième année de suivi.

L'analyse multivariée a montré que le statut de TB pré-XDR/XDR n'était pas associé de manière indépendante à l'issue du traitement (aOR 0,81, IC95 % 0,47 - 1,41). À l'inverse, un traitement antituberculeux antérieur (aOR 1,80, IC95 % 1,13 - 2,89) et une mauvaise observance du traitement (aOR 1,19, IC95 % 1,07 - 1,33) étaient indépendamment associés à une issue thérapeutique défavorable.

Parmi les 214 patients dont la culture d'expectoration était positive initialement, le délai de conversion de la culture des patients atteints de TB pré-XDR/XDR était plus long (médiane 88 jours vs 50 jours ; p = 0,001). Dans un modèle multivarié de Cox, la tuberculose pré-XDR/XDR (rapport de risque ajusté [RRa] 0,59, IC95 % 0,42 - 0,84) et l'abus d'alcool (RRa 0,61, IC95 % 0,38 - 0,99) étaient indépendamment associés à une conversion plus lente des cultures d'expectoration.

152 patients (51 %) ont présenté plus d’un EIG pendant leur traitement, soulignant la nécessité d’améliorer la gestion des médicaments les plus toxiques. Les EIG étaient plus fréquents lors des TB pré-XDR/XDR que lors de la TB MDR sensibles aux FQ (62.4 % vs 45.9 % ; p = 0,02). La neuropathie périphérique était l'EIG le plus fréquent (27.5 %), attribuée au linézolide. L'ototoxicité sévère attribuée à l'amikacine est survenue plus souvent chez les TB pré-XDR/XDR que chez les TB-MR sensibles aux FQ (38.7 % vs 20.5 % ; p = 0,01). En analyse multivariée, la TB pré-XDR/XDR n'était pas indépendamment associée à une toxicité sévère (aOR 1,31, IC95 % 0,76 - 2,26 ; p = 0,34), tandis qu'une mauvaise adhésion au traitement était associée à un risque plus élevé d'EIG (aOR 1,24, IC95 % 1,04 - 1,47 ; p = 0,01).

En plus de conclure à l’efficacité des traitements des tuberculoses résistantes au prix d’EIG conséquents, cette étude met également en évidence que la définition révisée de la TB XDR concerne un nombre limité de patients en France (3 %). Le nombre de patients perdus de vue est inquiétant et laisse présager une diffusion des cas de tuberculose résistantes.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Kherabi Y, Fréchet-Jachym M, Rioux C et coll. MDR-TB Management Group. Revised Definitions of Tuberculosis Resistance and Treatment Outcomes, France, 2006-2019. Emerg Infect Dis. 2022 Sep;28(9):1796-1804. doi: 10.3201/eid2809.220458.

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