Du nouveau dans le traitement du diabète de type 2 avec l’iméglimine

À l’occasion de la publication d’un essai thérapeutique de phase 3 mené dans une population de diabétiques de type 2 au Japon, voici un focus sur le premier représentant d’une nouvelle classe originale d’agents anti-hyperglycémiant : l’iméglimine.

Son action a pour cible le métabolisme mitochondrial avec une modification du fonctionnement des chaînes respiratoires. Il en résulte un effet anti-hyperglycémiant par amplification de la sécrétion d’insuline par la cellule β en fonction de l’hyperglycémie et réduction de l’insulinorésistance. On lui a trouvé en outre un effet protecteur vis-à-vis de la mort cellulaire notamment pour les cellules endothéliales. De ce fait, on en espère une protection rénale et cardiovasculaire.

L’iméglimine a déjà fait l’objet d’essais thérapeutiques (phase 1 et 2) dans des populations « caucasiennes » en monothérapie ou en association avec la metformine et la sitagliptine. Les recherches de doses aboutissent à une posologie de 1 000 mg, 2 fois par jour. La molécule est plus efficace à plus forte dose mais provoque alors des troubles digestifs.

Essai de phase 3 en double aveugle contre placebo

L’essai paru dans Diabetes Care se déroule sur 24 semaines en double aveugle contre placebo en monothérapie dans une population japonaise de diabétiques de type 2.

Pour décider de leur inclusion, l’hémoglobine glyquée des candidats devait être comprise entre 7 et 10 %. Les patients sous insuline étaient exclus ainsi que ceux en insuffisance rénale avec une filtration glomérulaire < 45 ml/mn ou en insuffisance cardiaque classe III ou IV ou ayant eu un syndrome coronarien ou un accident vasculaire cérébral dans les 24 semaines précédant le début de la phase de screening.

Après cette phase, tous les participants ont reçu un placebo durant 4 semaines. Les sujets traités auparavant par un agent hypoglycémiant ont eu une période de 8 semaines de washout. Après randomisation, les patients ont été traités par 1 000 mg d’iméglimine 2 fois par jour ou par un placebo durant 24 semaines. Les patients avec une hyperglycémie à jeun trop élevée > 250 mg par décilitre ou > 240 mg par décilitre à la semaine 4 et/ou 8 ainsi que les patients ayant une hémoglobine glyquée ≥ à 10 % pouvaient bénéficier d’un traitement de rattrapage à la discrétion du médecin responsable en évitant toutefois un médicament injectable. Les patients étaient alors exclus de l’étude mais suivis.

Le critère principal d’évaluation est la modification d’hémoglobine glyquée entre le démarrage de l’étude et la semaine 24.

Les critères secondaires sont le pourcentage de patients atteignant une cible d’hémoglobine glyquée inférieure à 7 % à la semaine 24 ainsi que le pourcentage de répondeurs définis par une diminution d’au moins 7 % du chiffre de base de l’hémoglobine glyquée.

Ont été colligés aussi le pourcentage de patients ayant besoin d’un traitement de rattrapage, l’évolution de la glycémie à jeun, les critères biologiques du contrôle de la glycémie et de la fonction bêta cellulaire (le ratio pro insuline/insuline, pro insuline/peptide C, le Quicki et le HOMA fonction bêta cellulaire, le HOMA insulinorésistance, le profit lipidique, les modifications de l’hémoglobine glyquée selon des sous-groupes, d’âge, de fonctions rénales, de l’existence ou non d’un traitement antidiabétique avant le démarrage de l’étude).

Des éléments de sécurité notamment cardiovasculaire ainsi que les événements métaboliques et au premier chef les hypoglycémies ont été pris en compte.

De bien meilleurs résultats que sous placebo…

Entre décembre 2017 et février 2019, 213 patients ont été sélectionnés ; 194 ont terminé l’étude de 24 semaines. Parmi les 213 patients 212 ont reçu le traitement ou le placebo en double aveugle ; 8 patients du groupe iméglimine et 11 patients du groupe placebo ont arrêté le traitement avec pour raisons principales un retrait du consentement.

A la semaine 24, l’hémoglobine glyquée avait diminué de manière significative de 0,72 % (% d’HbA1c) sous iméglimine versus une augmentation de 0,15 % pour le groupe placebo. Le nombre de patients ayant atteint une hémoglobine glyquée < 7 % était de 35,8 % pour le groupe traité versus 7,5 % pour le groupe placebo (P < 0,0001).

Une diminution d’un pourcentage d’au moins 7 % du chiffre de départ, de l’hémoglobine glyquée était obtenue chez 57,5 % des patients du groupe traité contre 11,3 % du groupe placebo.

La diminution de l’hémoglobine glyquée était de 0,70 % (% d’HbA1c) dans le groupe traité de moins de 65 ans et de 0,75 % dans le groupe traité de plus de 65 ans.

On note une diminution de 0,33 % pour une insuffisance rénale de stade 1, 0,82 % pour le stade 2, 0,66 % pour le stade 3 CKD.

Concernant les patients naïfs de traitement, on retrouve une diminution de 0,81 % sous iméglimine versus une augmentation de 0,06 % pour le groupe placebo. Pour le groupe des patients précédemment traités et ayant fait l’objet d’un washout, il y a une diminution de 0,51 % de l’hémoglobine glyquée versus une augmentation de 0,33 % pour le groupe placebo.

Tous les patients ayant nécessité un traitement de rattrapage appartenaient au groupe placebo.

Pour les effets secondaires, il n’y a pas de différence entre les 2 groupes. Une hypoglycémie est survenue chez 3 patients du groupe iméglimine et un patient du groupe placebo. Il n’y eu aucune hypoglycémie sévère. Un des patients ayant fait une hypoglycémie sous iméglimine avait fait aussi des hypoglycémies durant la période de washout préliminaire au démarrage du protocole.

Il n’y a eu aucun effet sur la pression artérielle ni sur le poids. Le profit lipidique montre une augmentation du cholestérol total du cholestérol LDL non significative selon les examinateurs.

Sur d’autres paramètres, on constate l’amélioration de la fonction bêta cellulaire notamment le ratio pro insuline/insuline ainsi que le ratio pro insuline/peptide C (indicateurs de l’état de santé de la cellule β) ainsi que le HOMA cellule β. Les tests d’insulinorésistance (HOMA-IR et QUICKI) montrent aussi une amélioration.

Bonne tolérance et quelques limites

La tolérance est considérée comme bonne.

Les auteurs attirent l’attention sur l’âge des patients et l’efficacité de la molécule chez les sujets de plus de 65 ans avec un maintien de cette efficacité en cas d’insuffisance rénale modérée (on peut toutefois remarquer que ces sous-groupes étaient peu importants). Ces constatations sont intéressantes pour la sécurité et l’efficacité chez le diabétique âgé.

On peut considérer que cette étude apporte des signes encourageants mais a certaines limites : ce sont des patients exclusivement japonais qui n’ont peut-être pas le même phénotype de diabète de type 2 que les diabétiques d’autres origines. Une moyenne d’âge de 65 ans n’est pas représentative d’un véritable diabète du sujet âgé. L’étude n’a duré que 24 semaines.

Les auteurs ont prévu d’autres études plus longues comprenant des associations avec les autres médicaments du diabète de type 2 (études TIMES 2 et TIMES 3 ; TIMES pour Trials of Imeglimin for Efficacy and Safety. TIMES1 étant l’étude que nous venons de rapporter).

Enfin comme pour tout nouvel antidiabétique, il faudra une étude de sécurité cardiovasculaire.

Molécule à suivre.

Dr Edgard Kaloustian

Références
Dubourg J et coll. : Efficacy and Safety of Imeglimin Monotherapy Versus Placebo in Japanese Patients With Type 2 Diabetes (TIMES 1): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Phase 3 Trial. Diabetes Care, 2021; 44(4): 952-959

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