Cancer colorectal : les promesses de l’ADN tumoral libre plasmatique

Avec 1,3 million de cas diagnostiqués chaque année, le cancer colorectal (CCR) est le 3e cancer en ce qui concerne la fréquence à travers le monde et le second en termes de mortalité spécifique. Malgré de notables progrès, sa mortalité reste élevée de l’ordre de 40 % à 5 ans.

Le traitement habituel associe chirurgie colique d’exérèse, suivie, si besoin, d’une chimiothérapie adjuvante (CTA). La majorité des patients en stade II ne reçoivent pas de CTA bien que 10 à 15 % d’entre eux soient porteurs d’une maladie résiduelle après chirurgie. A contrario, la grande majorité de ceux en stade III reçoivent un tel traitement alors que 50 % avaient été traités par exérèse chirurgicale seule. De plus, 30 % des stades III ayant reçu une CTA vont récidiver et seront candidats à des traitements additionnels. Améliorer les moyens permettant d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une CTA et pouvoir poser précocement un diagnostic de récidive sont donc des éléments essentiels dans la prise en charge des CCR. De fait, malgré une surveillance régulière, la plupart des récidives sont détectées tardivement et seules 10 à 20 % des métastases métachrones sont traitées de façon curative. La détection de l’ADN tumoral circulant (ct ADN) pourrait être un biomarqueur non invasif utile, susceptible de permettre une évaluation longitudinale de la maladie néoplasique et de suivre l’efficacité des traitements administrés.

Dans une publication parue dans le JAMA, T. Reinert et collaborateurs rapportent les résultats d’une étude observationnelle prospective du ct ADN chez des patients porteurs d’un CCR de stade I à III, avec hypothèse faite que sa détection, en post opératoire, était associée à un risque élevé de maladie résiduelle et de récidive. Dans ce but, ils ont utilisé une méthode de séquençage de nouvelle génération basée sur une réaction en chaine par polymérase (PCR) multiplex, personnalisée et spécifique de la tumeur colique. Leur étude a été prospective et multicentrique. Le recrutement des patients, de phase I à III, a été effectué du 1er mai 2014 au 31 janvier 2017 dans 2 hôpitaux danois. Les échantillons tumoraux avaient été prélevés durant l’intervention. Au total, 829 échantillons sanguins furent collectés, depuis la phase pré opératoire (jusqu’à 14 jours avant la chirurgie), au 30e jour post opératoire, puis tous les 3 mois jusqu’au décès, à la sortie de l’étude ou au 36e mois. Durant cette phase, les malades furent suivis et traités de façon conventionnelle, selon les recommandations du Danish Colorectal Cancer Group. Ni les médecins traitants, ni les malades n’étaient informés des résultats de la détection du ct ADN plasmatique. A partir du séquençage de l’exome tumoral furent sélectionnés, pour chaque patient, 16 nucléotides simples, très spécifiques, après amplification par PCR. Seuls les échantillons plasmatiques qui contenaient, au moins, 2 variants distincts étaient considérés comme « ct ADN positifs ». Le paramètre essentiel de l’étude a été la durée de suivi sans récidive (SSR), appréciée depuis la date de la colectomie.

130 patients, de stade I à III furent inclus. Leur moyenne d’âge (SD) était de 67,9 ans (10,1) ; 56,9 % étaient des hommes. Après exclusions diverses, la cohorte définitive était composée de 125 malades, avec analyse et quantification du ct ADN à partir de 795 échantillons sanguins. Le suivi médian était de 12,5 mois (allant de 1,4 à 38,5 mois). Durant cette période, 19,2 % (n = 24 patients) récidivèrent radiologiquement de façon manifeste.

En pré-opératoire

Sur les 122 prélèvements effectués en pré opératoire, il fut détecté 108 fois (88,5 %) du ct ADN. La sensibilité de cette mesure a été de 40 % en stade I, de 92 % en stade II et de 90 % en stade III. A contrario, l’antigène carcino embryonnaire (ACE) ne fut décelé que dans 52 sur 122 échantillons (43,3 %).

Après l’exérèse chirurgicale

Au 30e jour suivant l’exérèse chirurgicale, mais avant toute CTA, dans un collectif de 94 patients (10,8 %), la recherche du ct ADN fut négative dans 84 observations (89,4 %) et positive dans 10 autres (10,6 %). Chez ces derniers, on notait alors un taux significativement plus élevé de récidives ultérieures, 7/10 (soit 70 %, intervalle de confiance à 95 % (IC95) de 34,2 à  93,1 %), comparativement à ceux dont la recherche en post opératoire précoce s’était révélée négative (11,9 % de récidives ; IC95 de  6,3 à 20,1 %). En outre, la présence de ce biomarqueur était associée à une réduction notable de la SSR (HR = 7,2 ; IC95 de 2,7 à 19,0 ; p < 0,001). Parmi les 10 patients ct ADN positif au 30e jour post opératoire, 3 toutefois ne récidivèrent pas. Mais ces derniers ont présenté une chute régulière de leur ct ADN en cours de traitement chimiothérapique, jusqu’à normalisation et maintien d’un statut négatif tout au long du reste de leur suivi.

Après la chimiothérapie

Pour les patients ct ADN positif, un suivi longitudinal fut possible en cours de traitement chez 8 d’entre eux. Le marqueur disparut du plasma dans 4 cas sur 8. Deux sur 4 restèrent ultérieurement négatifs et eurent une évolution satisfaisante, 2 redevinrent positifs très peu de temps après l’arrêt de la CTA et rechutèrent. Les 4 autres restèrent positifs et tous récidivèrent.

Lors du suivi post CTA, 100 % (7/7) des malades ct ADN positif rechutèrent face à seulement 7/51 (13,7 %) de ceux qui étaient alors ct ADN négatif en post chimio. En analyse uni variable, le statut ct ADN était significativement associé au risque de récidive (HR = 17,5 ; IC95 de 5,4 à 56,5 ; p < 0,001). En analyse de régression multivariable, il en fut de même, le ct ADN apparaissant comme le seul facteur significativement associé. Dans l’optique du diagnostic d’une possible récidive, la sensibilité de la détection de l’ADN tumoral plasmatique fut de 88 % et sa spécificité de 98 %. La surveillance itérative du ct ADN omit la détection de rechutes métastatiques dans seulement 2 observations sur l’ensemble du collectif. De plus, la détection fut plus précoce, avec un délai moyen de 8,7 mois (0,8 à 16,5 mois) entre détection par ct ADN et celle par imagerie scanographique, tout comme par surveillance de l’ACE. Bien plus, durant cette période, on observa une augmentation de la fréquence des allèles de variants décelés dans le plasma en cas de récidive, alors que l’imagerie était encore rassurante. Enfin, il faut signaler que des mutations exploitables purent être identifiées dans 81,8 % des échantillons positifs.

Pour apprécier l’efficacité du traitement et pour anticiper une récidive

Ce travail confirme donc que l’analyse longitudinale du ct ADN chez des patients présentant un CCR de stade I à III permet de surveiller efficacement l’évolution de la masse tumorale tout au long de l’évolution de la maladie néoplasique et de détecter tôt les récidives. La surveillance de ce biomarqueur a donc son intérêt après chirurgie et/ ou chimiothérapie adjuvante. Elle permet d’apprécier l’efficacité d’un CTA et de diagnostiquer de possibles mutations utiles. Il sera possible, chez les patients ct ADN négatifs de ne pas entreprendre de CTA, évitant par la même, chez les patients guéris par chirurgie seule, les effets secondaires d’une chimiothérapie. Ce travail confirme aussi l’efficacité de la CTA chez certains patients en réduisant le risque de rechute. Enfin, dans le cadre de la surveillance post opératoire, le suivi itératif du ct ADN donne des indications plus précoces sur la récidive, anticipant de 8,7 mois en moyenne les données fournies par la tomodensitométrie. Les limites de cette étude tiennent à la taille relativement modeste de la cohorte de patients et à l’analyse de plusieurs sous-ensembles.

En conclusion, les résultats de ce travail suggèrent qu’il existe de nombreuses applications possibles de la surveillance du ct ADN dans les CCR. Ils peuvent servir de base à de futurs essais cliniques qui préciseront les bénéfices cliniques éventuels d’une prise en charge thérapeutique basée sur le suivi de l’ADN plasmatique tumoral.

Dr Pierre Margent

Référence
Reinert T : Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients with Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncol, published online ; May 9, 2019.

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