Covid-19 et inhibiteurs du SRAA, on continue ou pas ?

Les antagonistes pharmacologiques du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) ont suscité des interrogations complexes au début de la pandémie de Covid-19. Alors que ces médicaments sont crédités d’effets bénéfiques dans les pneumopathies expérimentales, l’examen rapproché de leurs mécanismes d’action faisait surgir une hypothèse troublante : la surexpression induite du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ECA2) ouvrait potentiellement la porte à l’infection par le SARS-CoV-2, en tant que corécepteur utile au virus pour s’amarrer aux cellules-hôtes par l’intermédiaire de son spicule et de son domaine de liaison. Deux essais randomisés, respectivement BRACE CORONA et REPLACE COVID ont été rassurants à cet égard : l’inhibition chronique du SRAA n’avait pas d’effet significatif sur l’évolution de la Covid-19, ce qui allait au demeurant dans le sens des études d’observation et des méta-analyses rapidement publiées dès le début de la pandémie.

Un pavé dans la mare avec l’essai ACEICOVID19

Les choses auraient pu en rester là, s’il n’y avait un troisième essai randomisé : ACEICOVID19 (ACE-inhibitors in COVID-19) dont les résultats viennent d’être publiés en ligne le 11 juin dans le Lancet Respiratory Medicine : de quoi relancer le débat dans la mesure où ils sont quelque peu contradictoires tout au moins à première vue. Cette étude contrôlée, menée dans 35 centres autrichiens ou allemands, a inclus des patients adultes atteints d’une forme symptomatique récente de Covid-19 et traités au long cours par un antagoniste du SRAA. Deux groupes égaux ont été constitués par tirage au sort, selon que ce traitement était interrompu ou non pour une durée de 30 jours. Le principal critère de jugement évalué pendant ce laps de temps était la valeur maximale du score SOFA (sequential organ failure assessment). Les critères secondaires étaient les suivants : AUCSOFA (area under the death-adjusted SOFA), score  SOFA moyen, admission en unité de soins intensifs (USI), recours à la ventilation assistée et décès. Les données ont été analysées dans l’intention de traiter.

Une meilleure récupération en arrêtant les ACE ?

Entre le 20 avril 2020 et le 20 janvier 2021, ont été inclus 204 patients (âge médian 75 ans [écart interquartile, EIQ 66-80] ; femmes = 37 %). Aucune différence intergroupe significative n’a été mise en évidence quant au critère de jugement principal, le score maximal étant identique dans les deux groupes, tout autant que la mortalité (8 % versus 12 %, NS).

Soit, mais l’examen des critères secondaires a conduit à des résultats quelque peu différents, tous plus favorables dans le groupe où le traitement a été interrompu : AUCSOFA (0,00 [0,00-9,25] versus 3,50 [0,00-23,50]; p = 0,040), score SOFA moyen  (0,00 [0,00-0,31] vs 0,12 [0,00-0,78] ; p = 0,040) et score SOFA au 30ème jour (0,00 [10-90ème percentile, 0,00-1,20] vs 0,00 [0,00-24,00] ; p = 0,023).

Au 30ème jour, l’arrêt du traitement a été associé à un score SOFA défavorable (≥1) ou à un décès chez 11 % des participants, versus 23 % dans l’autre groupe (p = 0,017), mais aucune différence intergroupe n’a été décelée quant au recours à la ventilation assistée (10 % vs 8 (8 %) ou à l’admission en USI (19 % vs 18 %).

Un possible artéfact

Si l’on s’en tient au critère de jugement principal, on constate que l’arrêt des antagonistes du SRAA est sans effet sur la sévérité des formes symptomatiques de la Covid-19. Si l’on introduit les critères secondaires, il en va autrement puisque l’interruption du traitement semble être associée à une récupération clinique plus rapide et plus favorable. Ce faisant, l’étude soulève plus de problèmes qu’elle n’en résout. Il n’est certes pas rare d’observer, au terme d’un essai randomisé, une discordance entre les effets d’un traitement sur  les critères d’efficacité primaires et secondaires : en principe, c’est aux premiers qu’on accorde le plus de poids, les seconds étant destinés à générer des hypothèses et à susciter d’autres études surtout en cas de discordance entre les uns et les autres. Ce n’est pas pour autant la zizanie, simplement un possible artéfact statistique lié souvent au traitement de données fragiles ou insuffisantes pour conclure.

Il ne saurait être question, au vu de ces résultats, d’interrompre les antagonistes du SRAA chez un patient atteint d’une forme symptomatique de la Covid-19 : tout au plus, reconsidérer par principe l’indication du traitement, mais il est des cas –nombreux-où son rôle n’est ni plus ni moins que crucial et ce serait alors prendre des risques non justifiés mais très probables que de l’interrompre pour privilégier un bénéfice qui semble bien aléatoire à la lueur de ces résultats. D’autres études sont requises pour conclure, une période d’observation de plus de 30 jours s’imposant pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la stratégie choisie.

Dr Philippe Tellier

Référence
Bauer A et coll. : Discontinuation versus continuation of renin-angiotensin-system inhibitors in COVID-19 (ACEI-COVID): a prospective, parallel group, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Respir Med 2021 ; publication avancée en ligne le 11 juin. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00214-9.

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