La perspective d’un traitement médicamenteux contre le SAOS se précise !

La mise au point d’un traitement pharmacologique du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un peu comparable à la quête du Graal pour les chercheurs en pathologie du sommeil. P.K. Schweitzer et coll. publient les résultats de l'essai randomisé MARIPOSA évaluant dans cette indication la combinaison AD109 comportant 2 médicaments : l'un à effet antimuscarinique (aroxybutynine), l'autre à effet noradrénergique (atomoxétine). Ces molécules augmentent l'activité des muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures, notamment par activation du muscle génio-glosse avec un effet synergique sur le collapsus des VAS pendant le sommeil. 

Un essai de phase 2 contre placebo, pendant 4 semaines

L'essai a inclus 209 malades dont 176 ont terminé le protocole qui durait 4 semaines. Il a été réalisé en double aveugle selon 4 bras parallèles : les participants des 1er et 2ème bras recevaient l’AD109 aux doses respectives d'aroxybutynine et atomoxétine de 2,5/75 mg et 5/75 mg ; le 3ème bras recevait l'atomoxétine seule (75 mg) et le 4ème bras le placebo.

Deux polysomnographies (PSG) ont été réalisées en début et fin d’essai permettant le calcul de l'index apnées-hypopnées (IHA) et quantifiant les désaturations nocturnes, leur impact étant maintenant considéré comme le principal marqueur de risque des complications cardiovasculaires du SAOS. Enfin, des questionnaires étaient renseignés (évaluations de la somnolence diurne excessive, de la fatigue et de la qualité de sommeil).

L'âge médian variait selon les bras de 55 à 57 ans, l'indice de masse corporelle de 31,2 à 34,5 kg/m². Les critères d’inclusion comportaient un IAH compris entre 10 et 45 événements/heure dont 75 % au moins étaient obstructifs. Si une pression positive continue (PPC) était utilisée (21 % à 30 % des cas), elle était abandonnée pendant l'essai (dans un délai peut-être trop court pour considérer ces sujets comme naïfs).

Une combinaison associée à de meilleurs résultats

Après les 4 semaines de traitement, l'IAH mesuré sur la polysomnographie de contrôle est passé (médiane, rapport interquartile [IQR]) : dans le bras 1 de 20,5 (12,3-27,2) à 10,8 (5,6-18,5 ; -47,1 %) et dans le bras 2 de 19,4 (13,7-26,4) à 9,5 (6,1-19,3 ; -42,9 %) ; p < 0,0001 comparé au placebo dans ces 2 bras. Pour les participants du bras 3, l’IAH est passé de 19,0 (11,8-28,8) à 11,8 (5,5-21,5 ; -38,8 %), p < 0,01 contre le placebo.

En comparaison avec le placebo, le taux de désaturations nocturnes (en %/h) diminuait de -12,7 (-24,3 à -1,1) dans le bras 1 (p = 0,03), de -16,6 (-28,0 à -5,2) dans le bras 2 (p = 0,005) et de -5,2 (- 8,6 à -1,8) dans le bras 3 (p = 0,003). Le score de fatigue était significativement amélioré par AD109 2,5/75. L'utilisation d'atomoxétine seule a aggravé légèrement le score de désorganisation du sommeil.

Les principaux effets secondaires étaient la sensation de bouche sèche, plus nets avec la formule AD109 5/75, des difficultés mictionnelles dans 7 à 22 % des cas, une tachycardie dans tous les bras de l’essai et une augmentation de la pression artérielle (PA) diastolique au dosage 2,5/75. Les auteurs concluent que l'AD109, association de molécules noradrénergique et anti-muscarinique, est efficace dans la correction du SAS léger à sévère.

Le dosage 2,5/75 est aussi efficace que le dosage 5/75. L'atomoxétine seule a une efficacité plus faible, davantage d'effets secondaires et est associée à un sommeil de moins bonne qualité. On signalera enfin que l’observance au traitement oral n’a pas été contrôlée alors que l’argument de l’inobservance des malades à la PPC est largement déployé par les auteurs dans leur présentation du projet (un essai de phase 3 est en cours).

Ces résultats laissent toutefois augurer de retombées scientifiques importantes si l’on rappelle que le travail princeps de Colin Sullivan de 1981 qui a inauguré l’ère de la PPC présentait les résultats de 5 sujets…

Dr Bertrand Herer

Référence
Schweitzer PK, et al. The Combination of Aroxybutynin and Atomoxetine in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea (MARIPOSA): A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Oct 9. doi: 10.1164/rccm.202306-1036OC.

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