Où la Pr-EP contre le VIH fait preuve d’efficacité

La prophylaxie pré-exposition (Pr-EP) anti-VIH consiste en l’utilisation régulière ou non (par exemple avant ou après un rapport sexuel), de médicaments visant à diminuer le risque d’acquisition de l’infection. C’est, en matière de santé publique, une priorité essentielle. L’US Preventive Services Task Force (USPSTF) a, dans un récent rapport, voulu synthétiser les nouvelles preuves de l’efficacité de la Pr-EP, les effets sur la mortalité, le rôle fondamental de l’adhésion au traitement préventif ainsi que sur la validité des méthodes pouvant permettre d’identifier les candidats potentiels à la Pr-EP.

Une recherche des publications de langue anglaise référencées dans Ovid MEDLINE, Cochrane Library et EMBASE jusqu’en Juin 2018 a donc été effectuée, en poursuivant la surveillance jusqu’au 25 Janvier 2019. Ont été retenus les essais cliniques randomisés contre placebo de monothérapie orale par ténofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (seul traitement approuvé par la FDA dans le cadre de la Pr-EP) ou par ténofovir disoproxil fumarate, alternative possible notamment pour les toxicomanes IV. Ont été aussi sélectionnées les études portant sur les moyens de prédire une infection VIH incidentelle et sur l’adhésion à la Pr-EP. N’étaient concernés que les adultes ou adolescents de plus de 18 ans, à haut risque d’acquisition du VIH. Il a été procédé à une méta-analyse avec calcul des risques relatifs (RR) selon un modèle Densimomon et à effets aléatoires Laird ainsi qu’à plusieurs analyses de sensibilité. Les principaux paramètres analysés ont été le taux d’acquisition du VIH, la mortalité, les effets secondaires, l’adhésion et la validité des tests prédictifs.

La revue systématique inclut 14 essais randomisés (n = 18 837), 8 études observationnelles (n = 3 884) et 7 portant sur la performance des outils diagnostiques (n = 32 279) ; 12, rapportés dans 33 articles, évaluaient l’efficacité d’une Pr-EP immédiate ou retardée vs placebo. Ils ont enrôlé un total de 18 244 participants, de moins de 40 ans d’âge moyen, en excluant les femmes enceintes et les sujets de moins de 18 ans. Le suivi est allé de 4 mois à 4 ans. Tous les participants étaient à haut risque d’infection, soit par contact hétérosexuel (6 essais conduits en Afrique), soit par contact homosexuel ou varié (essais principalement menés aux USA, Canada ou en Europe, soit chez des toxicomanes IV (un seul essai thaïlandais). Les posologies utilisées ont été de 300 mg pour la monothérapie par ténofovir disoproxil fumarate (5 essais) et de 300 mg associés à 200 mg d’emtricitabine (8 essais, sauf un comprenant une association de 245 mg et de 200 mg respectivement). Onze essais traitaient d’une Pr-EP administrée quotidiennement. Dans tous les essais, sauf un, était prévu aussi l’utilisation gratuite de préservatifs.

Réduction nette du risque d’infection

La Pr-EP a été associée à une réduction nette du risque d’infection VIH vs placebo ou absence de prophylaxie (11 essais, n = 18 172 participants), le RR étant calculé à 0,46 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,33- 0,66), une forte hétérogénéité statistique étant à déplorer avec un I2 à 67 %. La différence absolue de risque (ARD) s’établit à -2,0 % (IC : -2,8 à -1,2). Les résultats sont similaires quel que soit le médicament utilisé en prophylaxie mais l’efficacité était d’autant plus conséquente que l’adhésion était, elle-même, élevée (RR en cas d’adhésion ≥ 70 % à 0,27 ; IC 0,19- 0,38 pour un I2 à 0 %, 6 essais). Il en va de même pour les essais où l’adhésion avait été vérifiée de façon précise par dosages médicamenteux plasmatiques. La Pr-EP a été efficace quel que soit le groupe à risque considéré, l’âge ou le sexe. Toutefois, l’association Pr-EP vs placebo (ou pas de prophylaxie) et mortalité n’atteint pas la signification statistique (9 essais, n = 17 744 participants, RR à 0,81 ; IC entre 0,59 et 1,11 ; I2 = 0 %). Aucun essai ne traite de la qualité de vie.

Plusieurs études ont évalué divers instruments « prédictifs » dans la population homosexuelle masculine mais aucune ne concerne les facteurs prédictifs auprès de la population hétérosexuelle US.

Dix études ont porté sur l’adhésion en cas de Pr-EP dans le cadre des soins primaires (n= 3 177, durée de prévention allant de 6 mois à 2 ans). Dans 3 études observationnelles sur des homosexuels masculins (n = 908 ; âge moyen de 34 à 36 ans), le taux d’adhésion va de 66 à 90 %. Dans 2 autres, elle est moindre, respectivement, de 50 % à 12 semaines et entre 22 et 34 % au bout de 48 semaines. Un essai randomisé, mais sur un faible effectif (n = 179 homosexuels masculins) tend à montrer que l’adhésion était plus forte avec des prises quotidiennes (48 %) qu’avec des prises intermittentes (31 %) ou « événementielles » (17 %). De façon constante, l’efficacité de la Pr-EP a été d’autant plus manifeste que l’adhésion est élevée.

Il n’apparaît aucune différence significative entre Pr-EP et placebo quant à la survenue d’effets secondaires notables (12 essais ; n = 18 282 ; RR = 0,93 ; IC : 0,77- 1,12 ; I2 = 56 %).

On note toutefois que la Pr-EP a été associée à un risque accru d’effets délétères rénaux, en règle une élévation de la créatinémie de grade 1 ou plus (RR : 1,43 ; IC : 1,18-1,75, I2 = 0 %) et gastro-intestinaux (RR : 1,63 ; IC : 1,26- 2,11 ; I2 = 43 %)). Ces effets iatrogènes sont, le plus souvent, modestes et réversibles. Il n’est retrouvé aucune différence entre PR-EP et placebo quant au risque de fractures ou d’infections sexuelles secondaires.

Aucun essai n’a enrôlé de femmes enceintes mais en cas de grossesse débutée avant l’arrêt de la Pr-EP il n’y a pas eu d’augmentation du risque d’avortement spontané (RR : 1,09 ; IC : 0,75- 1,50 ; I2 = 0 %). Il faut signaler à ce propos que, malgré des données limitées, la FDA a autorisé l’emploi du ténofovir fumarate/emtricitabine durant la grossesse.

Au total, dans les populations à risque accru d’infection VIH, une Pr-EP est associée à une diminution du risque, diminution toutefois très corrélée au degré d’adhésion à la Pr-EP. Dans les essais où celle-ci dépassait les 70 %, la réduction du risque a été, approximativement, de 75 %.

Des stratégies complémentaires de Pr-EP à la demande ou intermittente pourraient améliorer l’adhésion en gardant la même efficacité. Il est aussi à noter que la FDA a, en 2018, autorisé une Pr-EP par ténofovir fumarate/ emtricitabine chez les adolescents de 35 kg ou plus.

Les résultats de cette revue de l’USPSTF sont en accord avec ceux d’autres méta-analyses démontrant l’efficacité de la Pr-EP. Il importe toutefois d’en signaler certaines limites. Les publications avaient une forte hétérogénéité. Il a été difficile d’évaluer l’efficacité de la prévention dans des sous-groupes particuliers. Seuls, les travaux de langue anglaise avaient été retenus. Surtout, les essais concernant les populations hétérosexuelles ont été conduits en Afrique et le seul essai sur les toxicomanes IV en Asie, ce qui limite les conclusions pour les populations US et de pays à niveau de revenus élevés.

En conclusion, chez des adultes à haut risque d’infection VIH, une Pr-EP orale par ténofovir disoproxil fumarate ou association ténofovir/emtricitabine est associée à une diminution du risque d’infection, comparativement à un placebo ou à l’absence de prophylaxie, bien que son efficacité soit moindre en cas d’adhérence sous optimale.

Dr Pierre Margent

Référence
Chou R et coll. : Pre Exposure Prophylaxis for the Prevention of HIV Infection. Evidence Report and Systematic Review for the USPSTF. JAMA ; 2019, 321 (22) 2214- 2230.

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