COVID-19 et dexaméthasone : Messieurs les Anglais ont tiré les premiers

La majorité des Covid-19 sont soit asymptomatiques, soit n'entraînent qu'une maladie bénigne. Cependant, une proportion importante de personnes âgées infectées développent une atteinte respiratoire qui peut évoluer vers une insuffisance respiratoire hypoxémique nécessitant une assistance respiratoire prolongée.

Parmi les patients atteints de Covid-19 admis dans les hôpitaux britanniques, le taux global de mortalité est supérieur à 26 %, et supérieur à 37 % chez les patients nécessitant une ventilation mécanique invasive.

Une sur-réponse immunitaire à l’origine des cas graves

La physiopathologie de la Covid-19 grave est dominée par un processus pneumonique aigu avec opacités radiologiques diffuses et, à l'autopsie, des lésions alvéolaires diffuses, des infiltrats inflammatoires et une thrombose microvasculaire. La réponse immunitaire de l'hôte jouerait un rôle clé dans la physiopathologie de la défaillance d’organes dans d'autres pneumonies virales sévères telles que la grippe aviaire hautement pathogène, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), et la grippe pandémique et saisonnière. Dans la Covid-19, des lésions inflammatoires des organes peuvent survenir chez un sous-ensemble de patients présentant des marqueurs inflammatoires nettement élevés tels que la protéine C-réactive, la ferritine et les interleukines 1 et 6. Plusieurs interventions thérapeutiques visant à atténuer les lésions inflammatoires des organes ont été proposées dans les pneumonie virales. Objet d’études aux résultats contradictoires, les corticostéroïdes peuvent-ils moduler les lésions pulmonaires à médiation immunitaire et réduire l’évolution vers l'insuffisance respiratoire et le décès ?

RECOVERY le bien nommé

L'essai RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 therapy) est un essai ouvert, contrôlé, randomisé, adaptatif qui compare une gamme de candidats traitements avec les soins standards chez les patients hospitalisés pour Covid-19, dans 176 hôpitaux de sa Gracieuse Majesté. En voici les résultats préliminaires de la comparaison entre la dexaméthasone à 6 mg administrée une fois par jour pendant une période allant jusqu'à dix jours et les soins standards seuls. L’objectif principal était la mesure du taux de létalité toutes causes confondues dans les 28 jours suivant la randomisation. Les objectifs secondaires étaient la durée d’hospitalisation, les taux de recours à la ventilation mécanique invasive (y compris l'ECMO), à l’épuration extra-rénale, d’arythmie cardiaque majeure.

Un recrutement élargi secondairement

Initialement, le recrutement s’est limité aux patients âgés d'au moins 18 ans, puis la limite d'âge a été supprimée à partir du 9 mai 2020 et les femmes enceintes ou allaitantes ont été éligibles.Parmi 11 320 patients randomisés entre le 19 mars et le 8 juin, 9 355 (83 %) ont été éligibles à la randomisation à la dexaméthasone (dexaméthasone disponible à l'hôpital et absence de contre-indication connue à la dexaméthasone). Au total 2 104 patients répartis de façon aléatoire pour recevoir de la dexaméthasone ont été comparés à 4 321 patients ne recevant que des soins standards.

L'âge moyen des participants à l'étude était de 66,1 ans et 36 % des patients étaient des femmes (24 % de diabètes, 27 % de cardiopathies, 21 % d’antécédents respiratoires, 56 % avec au moins une comorbidité majeure) ; 82 % des patients avaient une infection par le SARS-CoV-2 confirmée en laboratoire, le résultat étant encore attendu chez 9 % d'entre eux. Lors de la randomisation, 16 % étaient sous ventilation mécanique invasive ou sous ECMO, 60 % étaient sous oxygénothérapie seule (avec ou sans ventilation non invasive), et 24 % ne recevaient ni l'un ni l'autre. Au total 6 119 (95 %) des patients randomisés ont fait l'objet d'un suivi complet. Dans le bras dexaméthasone, 95 % ont reçu au moins une dose , avec un nombre médian de jours de traitement de 6 jours. Mais 7 % des patients du groupe de soins standards ont également reçu de la dexaméthasone. Le recours à l'azithromycine pendant la période de l’étude a été similaire dans les deux bras (23 % vs 24 %) et très peu de patients ont reçu de l'hydroxychloroquine, du lopinavir-ritonavir ou des antagonistes de l'interleukine-6. Il est à noter que le remdesivir n'a été rendu disponible au Royaume-Uni dans le cadre du programme d'accès d'urgence aux médicaments de la MHRA que le 26 mai 2020.

Forte réduction de la mortalité et de la durée d’hospitalisation sous déxaméthasone

Au total, 454 (21,6 %) des 2 104 patients du bras dexaméthasone et 1 065 (24,6 %) des 4 321 patients du bras soins standard sont décédés dans les 28 jours (rapport de taux ajusté à l'âge [RR] 0,83 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 0,74 à 0,92 ; p < 0,001). Les réductions relatives et absolues du taux de létalité ont varié de manière significative en fonction du degré d'assistance respiratoire au moment de la randomisation (test de tendance p <0,001). La dexaméthasone a réduit les décès d'un tiers chez les patients sous ventilation mécanique invasive (29,0 % vs 40,7 %, RR 0,65 [IC 95 % 0,51 à 0,82] ; p<0,001), et d'un cinquième chez les patients sous oxygénothérapie seule (21,5 % vs 25,0 %, RR 0,80 [IC 95 % 0,70 à 0,92] ; p = 0,002).

Enfin, les patients du bras dexaméthasone ont eu une durée d'hospitalisation plus courte (médiane 12 jours vs 13 jours) et une plus grande probabilité de sortie de l’hôpital dans les 28 jours (rapport de taux 1,11 [IC 95 % 1,04 à 1,19] ; p = 0,002), l'effet le plus important étant observé chez les patients sous ventilation mécanique invasive lors de l’inclusion (test de tendance p = 0,002).

Aucun bénéfice chez les patients ne nécessitant pas de soutien ventilatoire

La mortalité n'a guère été réduite chez les patients ne recevant aucune assistance respiratoire, c’est-à-dire ne nécessitant même pas d’oxygénothérapie lors de la randomisation (17,0 % vs 13,2 %, RR 1,22 [IC 95 % 0,93 à 1,61] ; p = 0,14).

Et les auteurs de conclure…

« Avant les résultats de cet essai, de nombreuses directives indiquaient que les corticostéroïdes étaient soit "contre-indiqués" soit "non recommandés" dans la Covid-19. Ces directives devraient maintenant être mises à jour, comme déjà au Royaume-Uni. La dexaméthasone représente un traitement efficace pour les patients les plus malades de la Covid-19 et, étant donné son faible coût, son profil de sécurité bien compris et sa grande disponibilité, elle peut être utilisée dans le monde entier ».

Qu’en penser ?

Tout d’abord - chat échaudé craignant l’eau froide - qu’il faut attendre la publication de cette étude dans une revue avec comité de lecture. Ensuite, que bien que randomisée et portant sur de grands effectifs, cette étude doit être confirmée par d’autres du même sérieux, en cours (Anne, ma sœur Anne, vois-tu venir Discovery?). Ensuite, persiste une interrogation qui porte sur les très fortes différences des taux de létalité en service de réanimation entre la Grande-Bretagne (37 % avant dexaméthasone) et la France (15 % ?) où les corticoïdes sont déjà largement utilisés de façon empirique dans le but de réduire l’orage cytokinique, depuis le début de l’épidémie…

À suivre cette première lumière dans « l'horreur de la profonde nuit » de la Covid-19…

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
The RECOVERY Collaborative Group : Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19 – Preliminary report. doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273doi: medRxivpreprin

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions (4)

  • Statistiques contrôlées ?

    Le 25 juin 2020

    Merci de nous rapporter ces résultats.
    J'ai lu " ...a réduit les décès d'un tiers chez les patients sous ventilation mécanique invasive (29,0 % vs 40,7 %, RR 0,65 [IC 95 % 0,51 à 0,82] ; p<0,001),""
    Mais à mon avis c'est faux. Passer de 40.7 à 29 ça doit faire du 0.71 et pas 0.65.
    D'autre part retirer 10 à 40 ça réduit d'un quart.
    Ca ne serait pas la première fois qu'il y aurait des erreurs de calcul dans une publi.

    Dr Didier Marc Poisson

  • Du pragmatisme à l'éthique

    Le 29 juin 2020

    Comment ? De la Dexamétasone dans le SARS-COV2 ???, Sans qu'il y ait eu au préalable la moindre étude vs rien ou placebo ? Alors que la règle était à ce moment-là : "pas de corticoides dans la COVID 19". Ils sont "gonflés" ces Anglais ! Ceci dit, les médecins français, réanimateurs ou non, en ont fait de même au cas par cas, chacun dans son domaine, selon les indications du moment, et avec les moyens dont ils disposaient. Et ils ont bien fait les uns et les autres! On ne peut que les en féliciter! Retour au pragmatisme, à la logique médicale et du soin en situations d'urgence on ne peut plus vitales.

    L'objectif n'est-il pas d'apporter tous les moyens dont on dispose pour tenter de donner aux malades le maximum de chances pour "s'en sortir", si l'on peut s'exprimer ainsi. Qu'on laisse enfin les médecins faire leur travail, accomplir leur mission, en toute confiance ! Ils n'ont pas besoin de leçons d'éthique à chaque pas. Ils et elles en connaissent tous et toutes la signification. Elles et ils en sont conscient(e)s et l'ont tous et toutes intégrée dans leur pratique quotidienne(et tac!). Tout le reste n'est que balivernes médiatiques sans intérêt!

    Dr Pierre Gauthier

  • Limites des analogies & de la Médecine Intuitive

    Le 03 juillet 2020

    Histoire de nous rappeler les limites des analogies & de la Médecine Intuitive, mais aussi de l’intérêt de l’actualisation des «connaissances» :
    Edimbourg – 15Février 2020 :
    Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does NOT support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475

    Force est de reconnaitre que la gestion de la randomisation RECOVERY, nationale, "agile", pragmatique avec des intervenants réactifs*, fait œuvre utile. Sans BigPharma etc, sans Remdésivir
    * https://www.recoverytrial.net/files/recovery-protocol-v7-0-2020-06-18.pdf

    Le bras DXM est maintenant clos, sauf pour l'enfant chez qui le recrutement se poursuit
    Le travail évoqué reste à cette heure un PRE-print, soumi NON encore revu :
    Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan Emberson et coll RECOVERY Collaborative Group . Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report . medRxiv 2020.06.22.20137273
    Comme rappelé, le Bénéfice ne s’applique qu’aux patients oxygéno–REQUERANTS ou ventillés

    Etre attentifs aux mortalités , MAIS nous vivons en France les aléas de l’évaluation nationale d’un paramêtre supposé « simple »

    Mais en France justement , il restera bien sur :
    1/A minimiser en disant : "on savait bien, tout le monde l'utilisait " : Comme la ventilation non invasive ?

    2/ A attendre Discovery ?

    3/ A consulter en épreuve de lecture critique , déjà In Press :
    Jean-Christophe Lagier , Matthieu Million,Philippe Gautret et coll . Outcomes of 3,737 COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine/azithromycin and other regimens in Marseille, France: A retrospective analysis . Travel Medicine and Infectious Disease 25 June 2020, 101791 (In Press, Journal Pre-proof)

    4/A suggérer une suppression des Randomisations : Par voie de Référendum populaire ?

    Dr JP Bonnet

Voir toutes les réactions (4)

Réagir à cet article