Myélome multiple réfractaire ou en rechute : efficacité des anticorps anti-CD38

Le myélome multiple est la deuxième hémopathie maligne en prévalence chez l’adulte. En dépit des progrès thérapeutiques, il reste incurable, le taux de survie à 5 ans étant évalué entre 55 et 58 % et les rechutes sont incontournables à plus ou moins brève échéance. Au cours des trois dernières décennies, l’arsenal thérapeutique s’est considérablement étoffé avec l’apparition de nouvelles classes pharmacologiques qui ont permis d’améliorer le pronostic. C’est le cas notamment des thérapies ciblées, des inhibiteurs du protéasome et des anticorps monoclonaux, en plus de la transplantation de cellules souches autologues.

Les stratégies thérapeutiques sont certes plus riches et plus efficaces, mais aussi plus complexes, tout particulièrement en cas de myélome multiple réfractaire ou en rechute (MMRR), qui se caractérise par une grande hétérogénéité biologique. Cette dernière est désormais à la portée de médicaments puissants et innovants dont les mécanismes d’action complémentaires répondent à la diversité des propriétés des cellules myélomateuses réfractaires aux médicaments les plus utilisés en première intention, qu’il s’agisse du lénalidomide ou des inhibiteurs du protéasome.

Un arsenal thérapeutique étoffé

Les immunomodulateurs ont été introduits à fin des années 1990 avec la thalidomide qui a constitué une véritable révolution thérapeutique, tout en débouchant sur la synthèse d’autres représentants de cette classe thérapeutique, le lenalidomide et le pomalidomide. Les inhibiteurs du protéasome, pour leur part, ont été introduits en thérapeutique au début des années 2000 avec l’avènement du bortezomib, puis de molécules de deuxième et troisième génération, tels le carfilzomib (Kd) et l’ixazomib qui ont reçu une AMM dans le traitement du MMRR en 2012 et 2015, respectivement.

Les anticorps monoclonaux, sous la forme des anti-CD38, sont arrivés dans la foulée, le premier à recevoir son AMM dans l’indication MMRR étant le daratumumab (D) dès 2015, en association avec le lenalidomide (R) ou le bortezomib (V) et la corticothérapie dans les deux cas, les études CASTOR (DVd) et POLLUX (DRd) ayant montré une amélioration des très bonnes réponses (Very Good Partial Response, VGPR : réduction d’au moins 90 % du clone monoclonal) et une réduction du risque de progression (1), (2). La famille des anti-CD38 s’est par la suite agrandie avec l’isatuximab (Isa) qui, administré en association avec le pomalidomide (Pd) et la dexaméthasone, répond à l’indication MMRR.

Les progrès thérapeutiques accomplis avec l’utilisation combinée de ces classes pharmacologiques, notamment les anti-CD38, est illustrée par l’analyse d’essais randomisés particulièrement démonstratifs.

Anti-CD38 en association au carfilzomib (Kd)

En 2020, l’essai ouvert randomisé multicentrique de phase 3 CANDOR a inclus 466 patients atteints d’un MMRR répartis en deux groupes, respectivement KdD (n=312) et Kd (n=154), la corticothérapie étant associée dans tous les cas à des doses adaptées en fonction de l’âge (3). Au terme d’un suivi médian de 27,8 mois à 27,0 mois selon le groupe, la durée médiane de la survie sans progression de la maladie s’est avérée plus élevée dans le groupe KdD, soit 28,6 mois (IC 95% 22,7-non calculable) versus 15,2 mois (11,1-19,9) dans le groupe Kd, log-rank p<0,0001. La proportion de réponse VGRP était meilleure avec KdD qu’avec Kd : 69,2 % versus 48,7 %, respectivement. Il faut noter dans cette étude un bénéfice qui parait plus important chez les sujets jeunes. Cet essai met en exergue le gain d’efficacité apporté par la coprescription d’un anticorps monoclonal anti-CD38 et d’un inhibiteur du protéasome tel le carfilzomib, toujours couplée à une corticothérapie ajustée à l’âge. Il faut noter que la toxicité de grade ≥ 3 dans l’étude CANDOR a concerné 87 % des patients, un peu plus dans le bras KdD mais avec un taux d’arrêt de traitement lié aux effets indésirables semblable dans les 2 groupes.

Quant à l’essai IKEMA, il a inclus 302 patients présentant un MMRR. En 2023, au terme d’un suivi médian de 44 mois, les résultats de l’analyse intermédiaire publiés en 2021 ont été largement confirmés (4), (5). Dans le groupe Isa/Kd (n=179), la durée médiane de la survie sans progression de la maladie a été de près de 3 ans (35,7 mois [IC 95 % 25,8-44,0]) versus 19,2 mois [IC 95 % 15,8-25,0] dans le groupe Kd seul (n=123), ce qui conduit à un HR de 0,58 (IC 95 % 0,42-0,79). Les réponses VGPR étaient quant à elles de 72 % avec Isa/Kd versus 56 % avec Kd. Le bénéfice thérapeutique a été observé dans tous les sous-groupes y compris ceux caractérisés par un pronostic particulièrement sombre. Le taux de réponse complète a atteint 44,1 % dans le groupe Isa/Kd versus 28,5 % dans le groupe Kd (odds ratio : 2,09, IC 95 % 1,26-3,48), la même tendance étant observée quant au taux de maladie résiduelle minimale, soit 33,5 % versus 15,4 % (odds ratio : 2,78 ; IC 95 % 1,55-4,99).

Anti-CD38 en association au pomalidomide (Pd)

L’étude ouverte multicentrique européenne de phase 3, APOLLO, s’est intéressée à l’adjonction de daratumumab (D) au pomalidomide (6). Elle a inclus 304 patients atteints d’un MMRR qui ont été répartis en deux groupes, respectivement PdD/dexaméthasone (n=151) versus Pd/dexaméthasone (n=153). Ses résultats ont montré, au terme d’un suivi médian de 16,9 mois, une durée médiane de survie supérieure dans le groupe PdD, soit 12,4 mois [IC 95% 8,3-19,3] versus 6,9 mois [5,5-9,3], p=0,0018. La proportion de VGPR était également supérieure avec PdD : 51 % versus 20 % avec Pd.

Dans l’essai randomisé ICARIA-MM, les patients éligibles avaient reçu au moins deux lignes antérieures de traitement, incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (7). Les patients réfractaires à un traitement antérieur par un anticorps monoclonal anti-CD38 ont été exclus. In fine, 307 patients ont été inclus dans l’étude et répartis en deux groupes, respectivement Isa/Pd (n=154) et Pd (n=153), la dexaméthasone à faible dose étant administrée à tous les participants. Au terme d’un suivi médian de 11,6 mois, la durée médiane de la survie sans progression a été de 11,5 mois (IC 95 % 8,9-13,9) dans le groupe Isa/Pd versus 6,5 mois (4,5-8,3) dans l’autre groupe, log-rank p=0,001. Quant aux réponses VGPR, elles étaient de 32 % avec Isa/Pd versus 9 % avec Pd.

Ces essais randomisés concluants plaident en faveur de l’efficacité thérapeutique de certaines associations médicamenteuses nouvelles dans le traitement du MMRR, après échec d’au moins deux lignes thérapeutiques. C’est le cas notamment de celles couplant un anticorps monoclonal anti-CD38 à un inhibiteur du protéasome ou un immunomodulateur, en plus d’une corticothérapie à faible dose.

Place des anti-CD38 dans le MMRR

L’efficacité des anti-CD38 dans le myélome en rechute a conduit à les utiliser en première intention aussi bien chez les sujets éligibles à l’autogreffe en quadruplet en durée limitée (étude Cassiopée avec DVTd, étude Griffin avec DVRd) que chez les sujets non éligibles à l’autogreffe (étude MAIA avec DRd) afin de maximiser la réponse au premier traitement.

Par ailleurs, malgré l’efficacité remarquable des anti-CD38 dans le myélome en rechute, les patients atteints de MMRR réfractaire aux anti-CD38 peuvent encore bénéficier de traitements conventionnels, même si le pronostic est alors relativement sombre (étude MAMMOTH, 8).

En dépit des progrès thérapeutiques illustrés par l’analyse succincte des essais randomisés les plus récents, certains éléments pourraient freiner l’utilisation des associations médicamenteuses comprenant un anti-CD38 chez les patients atteints d’un MMRR. En premier lieu, le recours à l’isatuximab ne peut être envisagé quand les traitements précédents ont comporté un autre anti-CD38 tel le daratumumab.

De plus, le myélome multiple touche le plus souvent des sujets âgés qui ont tendance à cumuler les comorbidités et les dysfonctionnements d’organe, ce qui incite à manier avec précaution des médicaments potentiellement toxiques. Cependant, la toxicité des traitements n’est pas liée aux anti-CD38 dont les effets indésirables sont dominés par des réactions respiratoires, en particulier lors de la première injection (grade 1/2). La toxicité cardio-vasculaire (hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne) du carfilzomib a été bien documentée :  51 % d’événements versus 17 % avec bortezomib (9). La seule toxicité significative rapportée du bortezomib est la neuropathie périphérique. 

Ainsi, dans le cadre des traitements envisagés, des précautions s’imposent pour offrir à chaque patient un maximum de chance, en tenant compte du rapport bénéfice/risque de chaque association thérapeutique. L’allongement de la durée des perfusions intra-veineuse, la réduction des posologies de chaque médicament ou encore le recours à d’autres voies d’administration pourraient faciliter l’accès à ces traitements. Dans tous les cas, l’état cardiovasculaire du patient doit être étroitement surveillé, a fortiori en cas de recours au carfilzomib.

Dr Philippe Tellier

Références
(1) Palumbo A, et coll ; CASTOR Investigators. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754-66. doi: 10.1056/NEJMoa1606038.
(2) Dimopoulos MA, et coll ; POLLUX Investigators. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct 6;375(14):1319-1331. doi: 10.1056/NEJMoa1607751.
(3) Dimopoulos M et coll. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2020 ;396(10245):186-197. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30734-0.
(4) Moreau P et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial; Lancet 2021;397(10292):2361-2371. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00592-4.
(5) Martin T et coll. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: updated results from IKEMA, a randomized Phase 3 study. Blood Cancer J. 2023 ;13(1):72. doi: 10.1038/s41408-023-00797-8.
(6) Dimopoulos A et coll. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial Lancet Oncol 2021; 22: 801–12.
(7) Attal M et coll. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10214):2096-2107. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5.
(8) Gandhi UH, et coll. Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy. Leukemia. 2019 Sep;33(9):2266-2275. doi: 10.1038/s41375-019-0435-7.
(9) Cornell RF, et al. Prospective Study of Cardiac Events During Proteasome Inhibitor Therapy for Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2019 Aug 1;37(22):1946-1955. doi: 10.1200/JCO.19.00231.

Copyright © 2023 JIM SA. Tous droits réservés.

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article