Leucémie lymphoïde chronique en rechute : Zanu ou Ibru ?

Même à l’époque des thérapies ciblées, la plupart des patients traités pour leucémie lymphoïde chronique (LLC) rechutent après une 1ère ligne thérapeutique et vont devoir être traités à nouveau.

L’ibrutinib, inhibiteur de BTK de 1ère génération est devenu un standard de traitement de la LLC en 1ère ligne comme en rechute. Cependant l’ibrutinib a des effets secondaires qui en limitent l’utilisation, en particulier un risque accru de fibrillation atriale, d’hypertension, d’hémorragie.

Le zanubrutinib est un inhibiteur de BTK de 2ème génération, de plus grande spécificité que l’ibrutinib, permettant de limiter les liaisons hors cible responsables des effets secondaires.

L’essai Alpine est un essai international randomisé de phase 3 comparant directement zanubrutinib et ibrutinib dans le traitement des LLC/lymphomes lymphocytiques en rechute ou réfractaires. Les patients (n = 652) sont randomisés pour recevoir soit zanubrutinib 160 mg x 2 par jour (n = 327), soit ibrutinib 420 mg par jour (n=325), jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Parmi les patients, 73 % avaient un statut IGVH non muté, 23 % avaient une del 17p, une mutation de TP53 ou les deux.

Efficacité : avantage Zanu

Une réponse globale a été observée chez de 86,2 % des patients du groupe zanubrutinib et 75,7 % du groupe ibrutinib. La durée médiane de réponse n'avait pas encore été atteinte dans le groupe zanubrutinib et était de 33,9 mois dans le groupe ibrutinib.

A 24 mois, la survie sans progression (SSP) était de 78,4 % dans le groupe zanubrutinib et 65,9 % dans le groupe ibrutinib, avec une médiane non-atteinte dans le groupe zanubrutinib et de 34,2 mois dans le groupe ibrutinib.

Dans le sous-groupe à haut risque del 17p/TP53 muté, les patients du groupe zanubrutinib ont une SSP plus longue que ceux du groupe ibrutinib, avec une SSP à 24 mois de 72,6 % dans le groupe zanubrutinib et de 54,6 % dans le groupe ibrutinib.

La médiane de survie globale n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement.

Tolérance : avantage Zanu

Dans les deux groupes, les raisons les plus fréquentes de l'arrêt du traitement étaient des événements indésirables (EI), chez 16,2 % des patients du groupe zanubrutinib et 22,8% du groupe ibrutinib, et la progression de la maladie (groupe zanubrutinib 7,3 %, groupe ibrutinib 12,9 %).

Les EI qui sont survenus chez au moins 20 % des patients de l'un ou l'autre groupe de traitement étaient la diarrhée, l'hypertension, la neutropénie, la Covid-19 et une infection des voies respiratoires hautes.

Une plus faible incidence de troubles cardiaques a été observée dans le groupe zanubrutinib (21,3 %) par rapport au groupe ibrutinib (29,6 %), ayant conduit à l'arrêt du traitement chez 1 patient (0,3 %) du groupe zanubrutinib. et 14 patients (4,3 %) du groupe ibrutinib. L'incidence de la fibrillation auriculaire ou de flutter était également plus faible dans le groupe zanubrutinib (5,2 %) que dans le groupe ibrutinib (13,3 %).

L’incidence de la neutropénie, de la neutropénie fébrile de grade 3 ou plus était similaire dans les deux groupes (# 26%), de même pour les infections de tout grade (# 72 %), les infections de grade 3 ou plus (# 27%), les événements hémorragiques, l’hypertension.

Au total, après un suivi médian de 29,6 mois chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire, le zanubrutinib se montre supérieur à l'ibrutinib en termes de réponse globale et de SSP. De plus, l'incidence d'interruption du traitement a été plus faible avec le zanubrutinib qu'avec l'ibrutinib, qu’il s’agisse d’arrêts dus à des EI ou à une progression de la maladie. Ce bénéfice est aussi observé dans le sous-groupe à haut risque del 17p/TP53 muté. Pour rappel, l'essai ELEVATE-RR qui comparait acalabrutinib et ibrutinib chez des patients atteints de LLC en rechute ou présentant une del 17p/ del 11q n’avait pas montré d’efficacité supérieure de l'acalabrutinib sur l'ibrutinib.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Brown JR et coll. : Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
N Engl J Med, 2022, publication avancée en ligne du 13 décembre
DOI: 10.1056/NEJMoa2211582

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