Selon certaines données de la Framingham Heart Study, chez la femme ménopausée, il existerait une association entre des niveaux élevés de cortisol sérique à la quarantaine et une augmentation ultérieure de la charge amyloïde cérébrale visualisée à l’aide de la tomographie par émission de positons (TEP).
L’implication des hormones du stress dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA) suscite un intérêt croissant sans pour autant quitter le champ des hypothèses. Le cortisol est cette hormone qui joue un rôle clé dans le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et ses interactions avec les divers systèmes de l’organisme.
Le cortisol émerge en tant que modulateur potentiellement causal de la phase préclinique de la MA en agissant à la fois sur la formation des agrégats de protéine amyloïde, la phosphorylation tau et l’atrophie hippocampique.
Cependant, le lien de causalité est loin d’être établi du fait des faiblesses méthodologiques de la plupart des études publiées et les associations actuelles entre cortisol et déficit cognitif ou altérations hippocampiques, pour significatives qu’elles soient, ne sauraient emporter la conviction.
Une étude de cohorte rétrospective émanant de la Framingham Heart Study :plus de 300 participants
Une étude de cohorte prospective publiée dans Alzheimer’s & Dementia peut-elle changer la donne ? Rien n’est moins sûr, mais le fait qu’elle s’inscrive dans le cadre de la Framingham Heart Study est à retenir. Ont été inclus 305 participants (âge moyen à l’inclusion : 39,6 ans ; femmes 48,5 %), indemnes de troubles neurologiques à l’état basal et suivis au long cours (en l’occurrence 15 ans). Le statut APOE ε4, l’âge, le sexe, l’hypertension, l’indice de masse corporelle et le tabagisme ont été pris en compte.
La cortisolémie a été dosée à jeun et à une seule reprise, entre 7h30 et 9h. Une tomographie par émission de positons (TEP) a été réalisée chez tous les participants avec deux radiotraceurs, respectivement le [¹¹C] PiB pour mesurer la charge amyloïde et le [¹⁸F] Flortaucipir pour évaluer les dépôts de protéine tau. Les anomalies ont été particulièrement étudiées dans certaines régions, notamment le cortex associatif postérieur incluant le cingulum postérieur et le précunéus ainsi que le cortex préfrontal rétrosplénial.
La cortisolémie a été traitée en tant que variable continue et sa distribution répartie par tertiles (<11,08 ; 11,08 à 15,5 ; >15,5 µg/dL). Les associations éventuelles ont été modélisées par régression linéaire multivariée, les coefficients bêta exprimant des différences de charge amyloïde entre les groupes constitués selon les tertiles de cortisolémie. Ces coefficients bêta qui ne sont pas le reflet de corrélations linéaires, traduisent en fait l’amplitude d’un effet ajusté, ce qui limite leur interprétation directe en termes d’intensité ou d’étroitesse d’une association.
Des associations significatives uniquement chez les femmes ménopausées
Aucune association significative entre cortisolémie et charge amyloïde ou tau n’a été détectée au sein de la cohorte considérée dans sa globalité. En revanche, chez les femmes ménopausées, la comparaison entre les tertiles de la cortisolémie (supérieur versus inférieur) a révélé une augmentation significative de la charge amyloïde (très modérée en valeur absolue et indépendante du statut APOE ε4) dans plusieurs régions : précuneus (β = 0,124 ± 0,039 ; p = 0,002), cingulum postérieur (β = 0,116 ± 0,038 ; p = 0,003) et cortex préfrontal rétrosplénien (β = 0,075 ± 0,020 ; p ≤ 0,001). En revanche aucune association n’a impliqué la charge cérébrale régionale en protéine tau, quel que soit le sexe.
Ces résultats sont à l’évidence statistiquement significatifs, mais leur signification biologique apparaît modeste. Les coefficients bêta sont faibles (valeurs inférieures à 0,13) et les écarts de rapports de volume de distribution PiB sont très proches entre les tertiles. Le risque relatif approximatif correspondant est estimé à 1,12, un ordre de grandeur comparable à celui d’autres facteurs de risque à impact modéré, qu’il s’agisse, par exemple, de l’hypertension artérielle ou de la sédentarité.
Il ne s'agit en aucun cas d’une forte corrélation, encore moins d’un biomarqueur prédictif robuste. La validité externe de l’étude est limitée par les caractéristiques de la cohorte (98 % de participants blancs non hispaniques). Par ailleurs, le dosage ponctuel du cortisol, bien qu'effectué au pic circadien, ne permet pas d’évaluer la dysrégulation chronique de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, laquelle joue probablement un rôle clé dans la vulnérabilité cognitive au stress.
L’absence d’impact du cortisol sur les dépôts cérébraux de protéine tau interroge également, de même que l'absence d’effet chez les hommes. Le lien entre cortisol et cascade amyloïde serait donc sexuellement dimorphe, et peut-être hormonodépendant, ce que suggèrent les résultats propres aux femmes ménopausées. Les variations hormonales post-ménopausiques (chute des œstrogènes et de la progestérone) pourraient conférer un rôle délétère au cortisol, une hypothèse qui reste à confirmer.
