Devant une maladie au pronostic redoutable, les résultats prometteurs, publiés dans Nature Medicine et le NEJM, d’un traitement des glioblastomes par CAR T cells intra-thécales apportent un peu d’espoir.
Les glioblastomes (GBM) sont les tumeurs primitives malignes les plus fréquentes du système nerveux central (SNC). Malgré un traitement agressif associant une exérèse chirurgicale la plus complète possible et une radio-chimiothérapie, la survie globale médiane des patients n’est que de 15 à 18 mois. L’immunothérapie représente une perspective thérapeutique dans les GBM. Des CAR T cells ciblant différents antigènes (EGFR, HER2, récepteur alpha-2 à l’interleukine 13 -IL13Ra2-) ont été testés avec une efficacité limitée.
Les causes de cela sont multiples : un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, un dysfonctionnement intrinsèque des lymphocytes T, et une hétérogénéité antigénique des GBM. Sur le plan immunitaire, le SNC est aussi un sanctuaire, isolé du milieu extérieur par la barrière hémato-encéphalique.
Injection intra-thécale de CAR T cells bivalentes chez 6 malades
Dans cet essai de phase 1, Bagley et coll. rapportent, dans une cohorte de 6 patients atteints d’un GBM récidivant, les résultats d’un traitement par une injection intrathécale de CAR T cells bivalentes ciblant simultanément l’EGFR et l’IL13Ra2 (1). L’objectif principal de l’étude était l’évaluation de la toxicité et de la dose maximale tolérée. Un des objectifs secondaires était l’évaluation de la réponse radiologique objective (selon les critères modifiés de RANO, Response Assessment in Neuro-Oncology).
Les 6 patients avaient une maladie multifocale progressive, caractérisée par une amplification du gène EGFR (et donc une surexpression de la protéine EGFR). La solution a été injectée en une seule fois en intra-thécal via un réservoir d’Ommaya, donnant accès aux ventricules latéraux. Une IRM cérébrale a été réalisée 24 à 48 heures après l’injection intrathécale puis à 28 jours puis tous les mois.
Une régression rapide mais transitoire
Les 6 patients ont présenté une diminution de la prise de contraste et de la taille de la tumeur sur l’IRM cérébrale réalisée 24-48h après l’injection mais aucun ne remplissait les critères de réponse radiologique objective. Néanmoins, une réduction du volume tumoral d’au moins 30 % a été observée chez 3 des 6 patients. La maladie est restée stable après traitement au moins 2 mois chez 3 des 4 patients ayant un suivi de 2 mois ou plus.
Les 6 patients ont présenté une neurotoxicité précoce, modérée à sévère, contrôlée par dexaméthasone et anakinra, un inhibiteur du récepteur de l’interleukine 1. Ils présentaient tous un nombre de CAR T cells et un relargage de cytokines significatifs dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
Ces résultats montrent la bonne tolérance et la bio-activité des CAR T cells bivalentes EGFR-IL13Ra2. La réponse au traitement était particulièrement précoce (24-48h) comparée aux autres types d’immunothérapie, notamment les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.
Une réponse aussi rapide peut s’expliquer par l’injection intrathécale des CAR T cells, qui atteignent ainsi leur cible plus rapidement et plus efficacement. Cette réponse rapide coïncide avec la neurotoxicité précoce observée et les pics de CAR T cells et de cytokines proinflammatoires dans le LCR. Les limites de l’étude comprennent le faible nombre de patients inclus et le très court suivi (de 1 à 8 mois).
En ce qui concerne les perspectives, un séquençage de cellules uniques (single cell sequencing) dans le LCR permettra de suivre l’évolution des CAR T cells et des autres cellules immunitaires. Une analyse microscopique des tissus tumoraux pré- et post-traitement permettra d’étudier l’infiltration des GBM par les CAR T cells et d’étudier leurs effets sur le microenvironnement.
A noter qu’une étude similaire vient de paraître dans le New England Journal of Medicine (2). Choi et coll. ont traité trois patients atteints d’un GBM récidivant par injection intraventriculaire de CAR T cells ciblant simultanément le variant vIII (mutant) et la forme sauvage de l’EGFR.
L’injection unique a été suivie d’une réponse radiologique marquée, rapide (dans les jours suivant le traitement) mais transitoire (< 1 mois). Le nombre de CAR T cells présentes dans le LCR a diminué fortement dès les premières semaines après l’injection. L’intérêt de réaliser plusieurs infusions pour augmenter l’efficacité des CAR T cells bivalentes dans les GBM reste à déterminer.
References
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, et al. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nature Medicine 2024 Mars 13. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Publication avancée en ligne.
- Choi DB, Gerstner ER, Frigault MJ, et al. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med 2024 Mars 13. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Publication avancée en ligne.