Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est une forme de mauvais pronostic et peu d’options thérapeutiques sont disponibles en dehors de la chimiothérapie. L’étude KEYNOTE-522 a précédemment montré des améliorations significatives concernant la réponse pathologique complète (RPC) (1) et la survie sans événement (SSE) (2) en intégrant l’immunothérapie par pembrolizumab (PEMBRO) à la chimiothérapie de référence pour les patientes porteuses d’un CSTN au(x) stade(s) précoce(s). Les résultats définitifs de cette étude ont été présentés en Symposium Présidentiel au congrès de l’ESMO 2024 dans la session des essais qui changent les pratiques (3).
KEYNOTE-522 : la méthode
Les patientes éligibles avaient un CSTN (confirmation centralisée) non préalablement traité, non métastatique et de stade(s) précoce(s) (stades T1c N1-2 ou T2-4 N0-2). Elles étaient randomisées 2 :1 pour recevoir en néo-adjuvant soit PEMBRO 200 mg toutes les trois semaines ou un placebo (PLAC), dans les deux cas associés à 4 cycles de paclitaxel + carboplatin puis 4 cycles de doxorubicine ou epirubicine + cyclophosphamide (CT). Après traitement chirurgical, les patientes recevaient en traitement adjuvant soit PEMBRO soit PLAC pour 9 cycles ou jusqu’à récidive ou jusqu’à toxicité inacceptable.
Les co-critères de jugement principaux étaient le taux de réponse pathologique complète (RPC) (ypT0/Tis ypN0) et la durée de survie sans évènement (DSSE) (délai entre la randomisation et la progression qui empêche une chirurgie complète, ou la récidive locale ou à distance, un second cancer primitif, décès de tout autre cause). La survie globale était le critère secondaire.
Les résultats définitifs après un suivi de plus de 5 années
Au total, 1174 patientes étaient randomiées pour PEMBRO (n = 784) ou PLAC (n = 390). A la date du 22 mars 2024, la médiane de suivi était de 75,1 mois (65,9-84,0).
Dans le groupe PEMBRO, 115 patientes (14,7 %) étaient décédées tout comme 85 patientes (21,8 %) dans le groupe PLAC (RR 0,66 [IC 95 %, 0,50-0,87] ; p = 0,0015), ce qui permettait d’atteindre la limite de significativité pré-spécifiée (0,00503). Le taux de SG à 5 ans était de 86,6 % [84,0-88,8] vs 81,7 % [77,5-85,2], respectivement.
Le bénéfice de l’intégration du PEMBRO au schéma thérapeutique de référence sur la SG était retrouvé dans différents sous-groupes y compris selon l’expression de PD-L1 et le stade ganglionnaire. Le taux de SSE à 5 ans était de 81,2 % [78,3-83,8] dans le groupe PEMBRO vs 72,2 % [67,4-76,4] dans le groupe PLAC (RR 0,65 [0,51-0,83]). La toxicité de grade ≥ 3 était de 77,1% dans le groupe PEMBRO et de 73,3 % dans le groupe PLAC (incidence des décès 0,5 % vs 0,3 %, respectivement ; pathologies immunes induites de tous grades : 35,0 % vs 13,1 %, respectivement).
L’intégration du PEMBRO en néoadjuvant avec la chimiothérapie et poursuivi en adjuvant montre un bénéfice statistique et clinique sur la survie globale par rapport à la prise en charge conventionnelle chez les patientes porteuses d’un TNCS au(x) stade(s) précoce(s). Ces résultats permettent de considérer ce protocole comme un nouveau standard thérapeutique.
D’autres travaux sont nécessaires pour identifier les patientes susceptibles d’avoir un pronostic favorable sans immunothérapie, afin d’éviter une toxicité immunitaire parfois délétère en particulier en pré-opératoire et de réduire les coûts liés à l’utilisation de ce traitement.
References
1. Schmid P, Cortes J, Pusztai L et al; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821. https://doi: 10.1056/NEJMoa1910549.
2. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al ; KEYNOTE-522 Investigators. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567. https://doi:10.1056/NEJMoa2112651.
3. Abst LBA4 - Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase III KEYNOTE-522 study, présenté en Symposium Présidentiel : essais changeant les pratiques, par le docteur Peter Schmid (Londres, Royaume Uni), le 15 septembre. ESMO Congress 2024, Barcelone, 13-17 septembre.
