Une étude menée au Kenya démontre que l'administration mensuelle d'ivermectine réduit d’un quart l'incidence du paludisme chez l'enfant, ouvrant une nouvelle voie thérapeutique face à la résistance croissante des moustiques aux insecticides.
Selon l’ OMS, 249 millions de cas de paludisme et 608 000 décès liés au paludisme sont survenus en 2022 (1). Les interventions antivectorielles ciblant l’anophèle, le principal vecteur du parasite, telles que l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticides à longue durée d’action (MILD), ou la pulvérisation résiduelle d’insecticides à l'intérieur des habitations, participent avec la lutte médicamenteuse au contrôle* et à l’élimination** du paludisme. Elles sont responsables de la réduction estimée de 81 % de la charge de morbidité observée en Afrique entre 2000 et 2015 (2). Cependant, les progrès se sont ralentis ces dernières années du fait de l’apparition de la résistance aux insecticides et des adaptations comportementales des vecteurs anophéliens, menaçant les objectifs de santé publique fixés par l' OMS pour 2030 (3). Des outils supplémentaires pour la lutte antivectorielle sont donc nécessaires.
L’ivermectine et la lutte antipaludique
L'ivermectine est un médicament endectocide efficace (actif à la fois contre les endoparasites et les ectoparasites) ; il est utilisé dans des programmes d'administration massive de médicaments pour traiter l'onchocercose et la filariose lymphatique et réduire leur transmission. Grâce au programme de dons de Mectizaninitié par Merck en 1988, plus de 4,6 milliards de traitements à l'ivermectine ont été distribués en toute sécurité aux populations des régions où l'onchocercose est endémique (4).
L'ivermectine exerce également un effet létal sur les moustiques anophèles vecteurs du paludisme lorsque ceux-ci se nourrissent du sang de personnes traitées (5). L'administration massive d'ivermectine a ainsi été proposée comme stratégie complémentaire pour réduire la transmission du paludisme, notamment face aux populations d'anophèles résistants aux insecticides ou présentant des modifications comportementales.
Pour répondre aux besoins de santé publique et guider le développement de nouveaux outils de lutte antivectorielle, l'OMS a mis à jour en 2022 ses recommandations concernant l'utilisation des endectocides, dont l'ivermectine. L'organisation estime qu'une réduction de 20 % de l'incidence du paludisme clinique ou de l'infection constituerait un bénéfice significatif pour la santé publique (6).
Le Consortium Broad One Health Endectocide-Based Malaria Intervention in Africa (BOHEMIA) a rassemblé un ensemble de preuves dans le but d'éclairer la recommandation politique de l'OMS sur l'utilisation de l'ivermectine en tant que stratégie de lutte contre cette population émergente d’anophèles ayant changé de comportement ou qui résiste aux insecticides. Dans ce cadre, une équipe de chercheurs a conduit l’essai BOHEMIA afin d’évaluer l’impact de l’administration massive d’ivermectine sur la transmission du paludisme. Les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (7).
Un essai randomisé au Kenya
Cet essai ouvert, randomisé par grappes (cluster) et contrôlé, à l'aveugle de l'évaluateur, a été conduit à Kwale, un comté de la côte du Kenya de 866 620 habitants. La transmission du paludisme y est pérenne, et en mai, au plus fort de la saison des « longues pluies », la prévalence locale de l'infection par le paludisme chez les enfants âgés de moins de 5 ans, confirmée par un examen microscopique, était de 37,9 % en 2017. Deux ans avant le début de l'essai, la population de Kwale a reçu une distribution massive de MILD imprégnées par des pyréthroïdes. Au début de l’essai ces moustiquaires traitées étaient utilisées par 85 % des ménages.
Entre décembre 2022 et janvier 2023, tous les ménages ont été visités par des agents de santé communautaires locaux, qui ont dénombré tous les membres du ménage selon le groupe d’âge et déterminé les coordonnées pour chaque habitation. Des clusters ont été identifiés (zones ménagères dans lesquelles résidaient au moins 35 enfants âgés de 5 à 15 ans) à l’aide d’un algorithme généré avec R soft-ware, version 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing). En juin et juillet 2023, un recensement de maison en maison a été mené au sein de ces clusters pour recueillir les principales variables démographiques et confirmer l’éligibilité.
L'unité de randomisation était le cluster. Ils ont été randomisés en 2 cohortes : l’une pour évaluer la sécurité des traitements (safety cohort), et l’autre comprenant les enfants âgés de 5 à 15 ans pour l'analyse de l'efficacité sur l’incidence du paludisme (efficacy cohort). Au sein des clusters, des groupes de « zones ménagères » ont été affectées aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit une administration massive d’ivermectine, soit d'albendazole. L’albendazole qui n'a pas de propriété mosquitocidea été utilisé comme contrôle actif pour fournir à ces participants le bénéfice du déparasitage de l'ivermectine et pour faciliter la comparabilité.
Les sujets éligibles du groupe ivermectine ont reçu une dose de 400 μg par kilogramme de poids corporel une fois par mois pendant 3 mois consécutifs. La première dose a été programmée pour octobre 2023, coïncidant avec le début de la saison des « pluies courtes ». Les participants du groupe albendazole ont reçu une dose de 400 mg selon le même schéma que celui du groupe de l'ivermectine. Toutes les doses médicamenteuses ont été administrées sous l'observation directe d’agents de santé présents sur le terrain. Dans les deux groupes, les enfants (5 à 15 ans) ont été testés pour l'infection par le paludisme tous les mois pendant 6 mois après la première série de traitement.
Les principaux résultats étaient l'incidence cumulative de l'infection par le paludisme évaluée chez les enfants âgés de 5 à 15 ans, et la survenue d’éventuels événements indésirables chez tous les sujets éligibles.
L’administration massive d’ivermectine réduit la transmission du paludisme
Au total, 84 clusters, comprenant 28 932 personnes (safety cohorte) dont 2871 enfants (efficacy cohort) âgés de 5 à 15 ans étaient éligibles et ont été randomisés.
Six mois après la première série de traitement administrée en octobre 2023, l'incidence de l'infection par le paludisme était de 2,20 par année-enfant à risque dans le groupe ivermectine et de 2,66 dans le groupe albendazole. Le rapport de taux d'incidence ajusté (ivermectine versus albendazole) était de 0,74 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,58 à 0,95 ; p = 0,02). L'incidence des événements indésirables graves pour 100 traitements n'a pas varié de manière significative entre les groupes (rapport de taux d’incidence : 0,63 [0,21 à 1,91]).
Pour l’analyse statistique, les auteurs ont estimé que 84 clusters, comprenant chacun 34 enfants qui ont été suivies pendant 6 mois, fourniraient à l'essai une puissance de 80 %, à un niveau de signification de 5 %, pour détecter une incidence 22 % inférieure d'infection par le paludisme par l'ivermectine (une incidence attendue de 1,16 infections par année-enfant à risque) que par l'albendazole (aucun changement attendu de l'incidence [1,50 infections par année-enfant à risque] à 6 mois).
Parmi les enfants âgés de 5 à 15 ans qui vivaient dans une zone à forte couverture d’utilisation de MILD, l'ivermectine, administrée une fois par mois pendant 3 mois consécutifs, a entraîné une incidence d'infection par le paludisme inférieure de 26 % à celle de l'albendazole. Aucun problème grave de sécurité n'a été identifié.
Selon les auteurs : « L’administration massive d’ivermectine serait une approche médicamenteuse de la lutte antivectorielle qui tire parti d’un mécanisme d’action distinct de celui des insecticides actuellement utilisés dans les programmes de santé publique. Cette méthode innovante offre des avantages collatéraux potentiels dans les zones où les maladies tropicales négligées, telles que les maladies causées par les helminthes et les filaires transmis par le sol, sont également endémiques, en particulier si les systèmes de distribution existants sont exploités pour la distribution d’ivermectine. » Ils concluent que leur essai fournit des preuves pour soutenir l’utilisation de l’ivermectine comme stratégie complémentaire de lutte contre le paludisme et de prévention dans les zones où la transmission du paludisme est pérenne.
Pour en savoir plus :
* Le contrôle d'une maladie consiste en la réduction, à un niveau acceptable, de l'incidence ou de la prévalence des cas et/ou de la mortalité attribuables à la maladie, par la mise en œuvre de mesures adaptées. Cette réduction doit être entretenue par des interventions pérennes.
** L’élimination d'une maladie est le résultat de mesures ayant permis une réduction du nombre de cas de la maladie jusqu'à une incidence nulle. Elle est géographiquement limitée (à l'échelle d'un pays, d'une région, d'un continent). Les mesures d'intervention doivent être maintenues.
L’éradication est la réduction permanente à zéro de l'incidence mondiale d'une infection causée par un agent spécifique ; les mesures d'intervention ne sont plus nécessaires (seul exemple chez l’Homme, la variole). Extinction : l'agent infectieux spécifique n'existe plus dans la nature ou en laboratoire, ce qui n’est pas le cas pour la variole.
