Mélanomes avancés : nivolumab + ipilimumab améliorent nettement la survie

En 2017, une publication du New England Journal of Medicine (1) annonçait pour la première fois des taux de survie à 3 ans supérieurs à 50 % pour des patients porteurs de mélanomes avancés traités par l’association d’un anticorps anti-CTLA 4 (ipilimumab) qui accroit l’activation des lymphocytes T cytotoxiques (LTC) avec un anticorps anti-PD-1 (nivolumab) qui permet de lever l’inhibition d’activation de certains LTC. La durée médiane de suivi de l’étude était à l’époque de moins de 40 mois. Le collectif CheckMate 067 rapporte à présent les résultats de l’étude avec une durée de suivi supérieure à 10 ans (2), ce qui représente la durée d’étude la plus longue pour un inhibiteur de mort programmée (PD-1). 

Résultats à 10 ans de l’essai de phase III CheckMate 067 

L’étude enrôlait au total 945 patients, non préalablement traités et porteurs d’un mélanome avancé (stade III non résécable ou stade IV). Ils étaient randomisés 1:1:1 dans l’un des trois bras suivants : (i) Groupe 1 : NIVO (1 mg/kg toutes les 3 semaines) + IPI (3 mg/kg toutes les 3 semaines) pour 4 cycles suivi de NIVO (3 mg/kg toutes les 2 semaines) ; (ii) groupe 2 : NIVO (3 mg/kg toutes les 2 semaines) + placebo ; (iii) groupe 3 : IPI (3 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 cycles) + placebo.

Les patients étaient traités en double aveugle. La randomisation était stratifiée selon le statut BRAF (muté/non muté), le stade métastatique et le score PD-L1 (1, 5 ou 10 %). Le traitement était poursuivi jusqu’à progression (sauf bénéfice clinique) ou effets toxiques intolérables. Les critères de jugement principaux étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) au sein des trois groupes. Les critères secondaires étaient le taux de réponse objective ainsi que le score PD-L1 selon la SSP et la SG. La survie spécifique au mélanome (SSM) était également prise en compte.

Une médiane de survie de plus de 5 ans

Avec une durée moyenne de suivi de plus de 10 ans, la médiane de SG était de : (i) 71,9 mois pour NIVO + IPI, (ii) de 36,9 mois pour NIVO et de (iii) 19,9 mois pour IPI. Les RRs étaient de : (i) 0,53 (IC 95 %, [0,44-0,65]) pour NIVO + IPI vs NIVO et de (ii) 0,63 [0,52-0,76] pour NIVO vs IPI. 

Le bénéfice était également retrouvé dans les différents sous-groupes (dont le statut BRAF et le score PD-L1). La médiane de SSM était : (i) non atteinte pour le groupe NIVO + IPI (> 120 mois), (ii) de 49,4 mois pour NIVO et de (iii) 21,9 mois pour IPI. Pour les patients sans progression à 3 ans et plus, la SSM à 10 ans était de : (i) 96 % pour NIVO + IPI, de (ii) 97 % pour NIVO et de (iii) 88 % pour IPI.

Seuls 8 patients (4 dans le groupe NIVO + IPI et 4 dans le groupe NIVO) étaient en progression au-delà de six ans de suivi. Pour les patients ayant arrêté leur traitement à l’induction dans le groupe NIVO + IPI en raison d’une toxicité, la SG à 10 ans était la même qu’en intention de traiter (43 %) et les taux de SSM étaient identiques (50 % vs 52 %).

Au total les résultats tardifs à plus de 10 ans de cette étude, dont les résultats ont été publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine, démontrent le bénéfice persistant en termes de survie spécifique et de survie globale pour les patients dont le traitement comprenait du nivolumab, ce qui souligne combien les inhibiteurs de check point ont contribué à transformer le pronostic des patients porteurs d’un mélanome avancé, pour les patients répondeurs.