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Néphropathie lupique : la metformine a-t-elle un intérêt ?

Le lupus érythémateux systémique (LES) se caractérise par l’atteinte de divers organes-cibles au travers de mécanismes auto-immunitaires, mais aussi d’un dysfonctionnement endothélial qui participe à la pathogénie des complications cardiovasculaires et rénales. 

Néphropathie lupique et metformine : rappel 

La néphropathie lupique qui a un pronostic particulièrement péjoratif en termes de morbimortalité est une complication fréquente de la maladie, sa prévalence au cours du LES pouvant atteindre 40 %. La progression vers l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) concerne plus d’un patient sur dix et retentit sur le système cardiovasculaire au travers de facteurs de risque tels l’hypertension artérielle, indépendamment des effets propres de la maladie systémique et de son traitement.

Ce dernier s’alourdit au fur et à mesure de l’aggravation de l’IRC, avec l’instauration d’une corticothérapie volontiers associée à un traitement immunosuppresseur. L’objectif est de réduire l’inflammation systémique chronique et le dysfonctionnement endothélial au prix d’une acceptabilité optimale qui n’est pas garantie par les stratégies thérapeutiques actuelles.

La metformine, antidiabétique oral de première génération, pour ne pas dire le premier, suscite un intérêt soutenu dans de nombreuses pathologies, comme en témoignent plusieurs études récentes qui sont plus source d’hypothèses que de certitudes. 

Il est vrai qu’elle est investie de propriétés qui n’ont rien à voir avec son indication initiale, à savoir le contrôle glycémique chez le diabétique. Elle serait à même d’exercer des effets pléiotropes notamment cardio- et néphroprotecteur, immunomodulateur et anti-inflammatoire, autant d’atouts potentiels face à la néphropathie lupique.

Une étude expérimentale menée sur des modèles animaux de LES a d’ailleurs abouti à des résultats encourageants en plaidant en faveur d’une suppression de l’inflammation intra-rénale et systémique, laquelle reposerait en partie sur l’inhibition des voies biologiques tributaires de l’AMPK (AMP-activated Protein Kinase). Il n’en reste pas moins que ces arguments ne sont pas suffisants pour envisager un essai randomisé chez l’homme.

Les résultats d’une étude d’observation, par essence non contrôlée, permettront-ils de franchir le pas ? Ce n’est pas certain, mais ce travail n’en mérite pas moins d’être mentionné et résumé brièvement. 

Une étude rétrospective : près de 90 000 cas de LES

Cette étude rétrospective a utilisé la base de données multicentrique TriNetX (regroupant 88 organisations de soins étatsuniennes) pour atteindre ses objectifs. Ont été inclus 88 181 patients atteints d’un LES diagnostiqué entre le 1er janvier 2014 et le 21 avril 2024, dont 9 178 recevaient un traitement par la metformine, les autres (n=78 983) n’étant pas exposés à ce médicament.

Un appariement entre les patients exposés et non exposés a été réalisé à l’aide de la méthode du score de propension, en prenant en compte les variables suivantes : données démographiques, résultats biologiques, comorbidités et traitements en cours à l’état basal. Les critères d’efficacité ont porté sur la fréquence de la néphropathie lupique, de l’IRC et des évènements cardiovasculaires majeurs (ECVM) à long terme, respectivement un an et cinq ans après le diagnostic de LES. 

Dans le groupe exposé à la metformine, les taux d’HbA1C étaient plus élevés que dans l’autre groupe, du fait d’un diabète avéré. Dans le groupe « non traité », le risque de néphropathie lupique à un an s’est avéré significativement plus élevé (rapport de risque [RR] = 1,70 [1,17–2,41] ; p = 0,004). Il en a été de même pour le risque d’IRC (RR = 1,27 [1,07–1,52] ; p = 0,007) ou encore d’ECVM (RR = 1,21 [1,00–1,46] ; p = 0,04). Au terme de cinq années de suivi, le risque de néphropathie lupique et d’IRC est resté plus élevé dans ce même groupe sans metformine, à la différence du risque d’ECVM. 

Cette étude rétrospective ne peut que soulever des hypothèses. La metformine peut-elle avoir un intérêt thérapeutique au cours du LES ? Certes, elle a possiblement des vertus anti-inflammatoires, mais ces dernières pourraient-elles expliquer un effet néphro- voire cardio-protecteur au cours de cette affection systémique ? L’hypothèse ne peut être exclue, mais il faudra bien d’autres arguments pour conclure à son intérêt thérapeutique dans le LES. 


References

Gonzalez Moret YA, Lo KB, Tan IJ. Metformin in Systemic Lupus Erythematosus: Investigating Cardiovascular Impact and Nephroprotective Effects in Lupus Nephritis. ACR Open Rheumatol. 2024 Aug;6(8):497-503. doi: 10.1002/acr2.11698.


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