L’heure d’administration des immunothérapies combinées à la chimiothérapie pourrait influencer la survie des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé. Une étude bicontinentale révèle un quasi-doublement de la survie globale pour des perfusions avant 11h30, soulignant l'impact des rythmes circadiens.
L’immunothérapie a révolutionné la prise en charge des cancers au cours des deux dernières décennies. Toutefois, malgré son utilisation répandue, de nombreux patients ne tirent aucun bénéfice clinique de ce traitement. Plus de 20 études rétrospectives ont démontré un quasi-doublement de la survie sans progression (SSP) et/ou de la survie globale (SG) chez les patients atteints de cancer avancé ou métastatique, incluant le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), lorsque des inhibiteurs de checkpoint (ICs) en monothérapie sont administrés à un moment précoce de la journée.
Ces données cliniques sont étayées par des études précliniques sur des modèles murins suggérant que le début de l'activité quotidienne est systématiquement associé à une meilleure efficacité antitumorale des ICs. Ce phénomène est attribué aux rythmes circadiens qui régissent la fonction des cellules immunitaires et myéloïdes et l'expression de PD-1 dans les cellules immunitaires, influençant probablement la réponse à l'immunothérapie.
Plusieurs questions restent toutefois sans réponses. Par exemple, cet effet chrono-pharmacologique est-il également observable dans le cas des traitements combinés (immunothérapie + chimiothérapie) ? L’effet de l’heure d’administration des premières cures sur la survie (SSP, SG) est-il influencé par le fond génétique et le mode de vie des patients ?
Une étude bicontinentale pour explorer la reproductibilité de cet effet chrono-pharmacologique
Pour répondre à ces questions, des chercheurs français et chinois ont réalisé une étude rétrospective bicentrique chez des patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique traités en première ligne par l’association immunothérapie + chimiothérapie. Au total, entre 2018 et 2023, 774 patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique ont été inclus de façon successive en France (Montfermeil et Bobigny, n = 165) et en Chine (Changsha, n = 548).
Les critères d’inclusion étaient : (i) diagnostic de CBNPC documenté à l’histologie ou la cytologie ; (ii) stade avancé ou métastatique ; (iii) performance status de l’OMS de 0, 1 ou 2 ; (iv) statut tumoral négatif pour les mutations des gènes de l'EGFR, ROS1 ou ALK ; (v) au moins un traitement de première ligne standard associant un IC anti-PD-1 au pemetrexed carboplatine (ou au cisplatine) ou au paclitaxel-carboplatine.
Les patients présentant des données manquantes sur l’heure de perfusion ont été exclus (n = 11 dans la cohorte française et n = 50 dans la cohorte chinoise). Le moment précis de la perfusion a été enregistré dans les deux cohortes.
Après les quatre premières cures (soit le moment où la concentration plasmatique de l’IC atteint un plateau), les patients pouvaient continuer à recevoir l’IC en monothérapie ou en association à la chimiothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité sévère ou arrêt du traitement pour des raisons médicales ou pour des raisons liées au patient.
La réponse clinique a été évaluée à l'aide de la tomodensitométrie (TDM), de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou de la tomographie par émission de positons (TEP), généralement tous les deux ou trois cycles de traitement. Les réponses tumorales ont été classées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 et les données ont été examinées indépendamment par deux cliniciens, en collaboration avec l'oncologue principal de chaque patient.
Le critère de jugement principal était la survie globale (SG), définie comme le temps écoulé entre la première administration d'IC et le décès toutes causes confondues ou la dernière visite de suivi pour les perdus de vue. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de meilleure réponse (pourcentage de patients dont la meilleure réponse tumorale était soit une réponse partielle, soit une complète).
Deux méthodes statistiques complémentaires pour définir un « seuil » de l’horaire de perfusion
Afin d’évaluer la relation entre le moment de la perfusion et les risques de mortalité précoce ou de progression de la maladie, l'heure de la perfusion a été analysée comme une variable catégorielle, avec des seuils allant de 10h30 à 13h00 par intervalles de 30 minutes. Les patients ont été classés comme « avant » ou « après » chaque heure limite, sur la base de leur heure de perfusion médiane. La SG et la SSP ont été estimées à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du log-rank.
Les associations entre le seuil de l’heure de perfusion et la SG ou la SSP ont été évaluées à l'aide des modèles de régression de Cox, en ajustant pour le pays, le sexe, l'âge, le performance status de l'OMS, le stade de la tumeur, l'expression de PD-L1, le nombre de sites métastatiques et le type d'immunothérapie et de chimiothérapie administrés. Une autre analyse statistique complémentaire a été utilisée pour confirmer ces résultats. La valeur p a été fixée a priori à 0,05.
Au total, les données de 713 patients (n = 165 cohorte 1, n = 548 cohorte 2), en majorité des hommes (83,9 %, âge médian 62 ans [IQR, 56-68]) ont été analysées. Les patients présentaient en majorité un performance status de 0 à 1 (93,5 %) et un CBNPC stade IV (87,8 %) avec, en moyenne, deux sites métastatiques.
L'expression de PD-L1 a été détectée dans les tumeurs de 71,1 % des 540 patients ayant subi ce test. Dans la moitié des cas (50,5 %), l’IC administrée était le pembrolizumab. L'immunothérapie a été associée au paclitaxel-carboplatine ou au pemetrexed-carboplatine chez 51,3 % et 48,2 % des patients, respectivement. L’heure médiane de perfusion était de 10h39 [IQR, 9h57-11h30] pour la cohorte 1 et de 11h51 pour la cohorte 2.
La durée médiane du suivi était de 24,5 mois [IC 95 %, 23,2-25,6]. La SG médiane de l’ensemble de la cohorte était de 25,5 mois [IC à 95 %, 22,5-29,7] et la SSP médiane de 9,0 mois [IC à 95 %, 8,3-9,9].
Un quasi doublement de la SG en cas d’administration avant 11h30
Le Hazard Ratio (HR) non ajusté pour un décès plus précoce et une progression plus précoce de la maladie étaient statistiquement significatifs pour un seuil de temps de perfusion de 11h30 dans les deux cohortes et dans les données groupées. En effet, le HR pour un décès plus précoce était de 0,47 [IC à 95 %, 0,29-0,77] pour la cohorte 1, de 0,50 [IC à 95 %, 0,38-0,65] pour la cohorte 2, de 0,59 [IC à 95 %, 0,47-0,73] pour la cohorte groupée.
Le HR pour une progression plus précoce étaient également comparables dans les deux cohortes et dans la cohorte regroupée (0,56 [IC à 95 %, 0,37-0,84] pour la cohorte 1, 0,57 [IC à 95 %, 0,46-0,70] pour la cohorte 2, et 0,64 [IC à 95 %, 0,54-0,76] pour la cohorte regroupée).
Au total, 345 patients ont été assignés au groupe « avant 11h30 » et 368 patients au groupe « après 11h30 ». La SG médiane était de 33,0 mois [IC à 95 %, 27,5-41,0] dans le groupe « Avant 11h30 », contre 19,5 mois [IC à 95 %, 18,0-22,5] dans le groupe « Après 11h30 » (p < 0,001).
En analyse multivariée, le statut de performance, l'expression de PD-L1 et le protocole de chimiothérapie ont été identifiés comme des indicateurs pronostiques significatifs conjoints, avec de meilleurs résultats observés chez les patients ayant un performance status de 0 (HR, 0,30 [IC à 95 %, 0,19-0,48]), ou une expression de PD-L1 ≥ 50 % (HR, 0,54 [IC à 95 %, 0,39-0,76]) ou ceux recevant une chimiothérapie à base de paclitaxel et de carboplatine (HR, 0,77 [IC à 95 %, 0,61-0,98]).
L’analyse en sous-groupe a confirmé que l'administration de la majorité des quatre cures initiales d'immunochimiothérapie avant 11h30 améliorait à la fois la SG et la SSP, quelles que soient les caractéristiques du patient ou de la tumeur.
De la nécessité d’inclure cette variable dans les protocoles de futures études
In fine, sur une cohorte de 713 patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique, recrutés dans des centres en France et en Chine, la perfusion en matinée des 4 premières cures d’IC + chimiothérapie (versus une perfusion plus tardive) est un facteur déterminant une meilleure SG et SSP.
Les données étaient équivalentes dans les deux cohortes analysées indépendamment et dans les données groupées suggérant que cet effet chrono-pharmacologique ne dépend pas du fond génétique des patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique.
Cette étude comporte des biais inhérents à sa nature rétrospective mais elle apporte une validation supplémentaire à l'hypothèse selon laquelle les rythmes circadiens jouent un rôle important dans l'efficacité des IC combinés à la chimiothérapie chez les patients atteints de CBNPC, indépendamment de leur fond génétique.
Toutefois, des essais randomisés sont nécessaires pour valider ces résultats et pour définir les meilleures recommandations en matière d’horaire d’administration pour assurer l’efficacité et réduire les effets indésirables de ces traitements.
