Chez l’homme âgé, les relations entre les taux d’hormones sexuelles circulantes et la mortalité tant globale que cardiovasculaire sont à la fois complexes et controversées. Les études de cohorte prospectives ont abouti à des résultats discordants et l’essai randomisé, mené à double insu contre placebo, dit TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy ResponSE in Hypogonadal Men), tout en étant rassurant, n’a pas répondu aux interrogations actuelles.
Après TRAVERSE, les questions demeurent
Certes, l’administration de testostérone à doses modérées sous forme de gel n’a pas eu d’incidence dans l’essai TRAVERSE sur le pronostic cardiovasculaire à long terme (22 mois), mais existe-t-il des taux sériques de testostérone endogène ou exogène qui, du fait de leur valeur trop basse… ou trop élevée exposent à un risque quel qu’il soit ? Les taux sériques de DHT (dihydrotestostérone), de SHBG ( sex hormone-binding globulin), de LH (luteinizing hormone) et d’estradiol doivent-ils être pris en compte, au même titre que ceux de la testostérone pour affiner l’évaluation pronostique à long terme ? Autant de questions pertinentes quand l’on sait que toutes les formes galéniques de la testostérone, en particulier les formes orales et transdermiques, favorisent l’augmentation des taux sériques d’estradiol et de DHT sous l’effet de la 5 alpha-réductase. Les réponses sont d’autant plus difficiles à trouver que les méthodes de dosage des hormones sexuelle varient d’une étude à l’autre : à cet égard, c’est la spectrométrie de masse qui devrait être préférée aux dosages immuno-enzymatiques, notamment dans le cas de l’estradiol, de la DHT ou encore de la SHBG.
Une méta-analyse de données individuelles : 9 études, plus de 30 000 participants
Ces incertitudes sont à l’origine d’une méta-analyse qui repose sur une revue systématique de la littérature internationale menée jusqu’en mars 2024. N’ont été retenues que les études de cohorte prospectives menées chez des sujets âgés vivant au sein de la communauté, le suivi à long terme devant être d’au moins 5 ans. Dans tous les cas, c’est la spectrométrie de masse qui devait être utilisée pour doser les hormones sexuelles circulantes, qu’il s’agisse de la testostérone, de la SHBG, de la LH, de la DHT ou encore de l’estradiol. Ces dernières ont été autant de variables indépendantes extraites, dans la mesure du possible, à partir des données individuelles des participants. Les critères de jugement principaux ont été la mortalité, tant globale que cardiovasculaire, d’une part, et la fréquence des évènements cardiovasculaires majeurs (ECVM), d’autre part. Les analyses multivariées ont été menées en procédant à des ajustements multiples qui ont pris en compte les covariables suivantes : âge, indice de masse corporelle, statut marital, consommation d’alcool, tabagisme, activité physique, hypertension, diabète, créatinine plasmatique, rapport cholestérol total/HDL-cholestérol et traitements hypolipémiants.
Des taux bas de testostérone associés à une augmentation de la mortalité
Sur 2 177 références, onze études ont été sélectionnées. Dans neuf d’entre elles, avec un suivi de 255 830 sujets-années (plus de 30 000 participants), l’accès aux données individuelles s’est avéré possible. Les deux autres études regroupant 24 109 participants n’ont fourni que des données agrégées.
Une méta-analyse à effets aléatoires en deux étapes, appliquées aux données individuelles, a permis d’identifier des profils biologiques considérés comme à haut risque. Ainsi, des taux sériques de testostérone <7,4 nmol/L (<213 ng/dL), de LH >10 UI /L ou d’estradiol <5,1 pmol/L ont été associés à une surmortalité globale. Des taux de testostérone encore plus bas, en l’occurrence <5,3 nmol/L (<153 ng/dL) ont été associés à une surmortalité cardiovasculaire. Les taux élevés de testostérone endogène n’étaient pas associés à un surrisque de mortalité.
Les taux sériques bas de SHBG ont été associés, pour leur part, à une moindre mortalité globale au terme d’une comparaison interquintile (valeurs médianes quintile 1 [Q1] versus Q5 : 20,6 versus 68,3 nmol/L; hazard ratio ajusté [HRa], 0,85 [IC 95 %, 0,77 à 0,95]). Il en a été de même pour la mortalité cardiovasculaire, la valeur correspondante du HRa étant en effet estimée à 0,81 [IC 95 %, 0,65 à 1,00].
Les basses concentrations sériques de DHT ont en revanche été associées à une surmortalité globale, toujours dans le cadre d’une comparaison interquintile (valeurs médianes Q1 vs Q5, 0,69 vs 2,45 nmol/L; HRa, 1,19 [IC 95 %, 1,08 à 1,30]). Il en a été de même pour la mortalité cardiovasculaire (HRa, 1,29 [IC 95 %, 1,03 à 1,61]), la relation entre ces variables n’étant pas cependant linéaire. En effet, les concentrations de DHT >2,45 nmol/L exposeraient à une surmortalité cardiovasculaire. Par ailleurs, la fréquence des ECVM apparaît augmentée en cas de taux de DHT < 0,59 nmol/L.
Cette méta-analyse rigoureuse et sophistiquée souffre néanmoins de certaines limites qui tiennent à la nature des études, qui sont de fait observationnelles, et à leur hétérogénéité. Un travail important qui ne permet pas d’établir de lien de causalité entre hormones stéroïdiennes sexuelles et mortalité, tout en interdisant toute approche simpliste d’une situation biologique pour le moins complexe. Les interactions entre l’axe hypothalamo-hypophysaire, la fonction gonadique per se et diverses comorbidités, notamment l’obésité, modulent le risque en toute complexité, un écho aux diverses formes étiologiques de l’hypogonadisme dont le traitement ne saurait être univoque.
