Les résultats de l’analyse préliminaire de l’essai de phase III KEYNOTE-811 avaient montré une supériorité de l’association en première ligne du pembrolizumab (PEMBRO) au trastuzumab (TRASTU) et à la chimiothérapie (CT) pour la survie sans progression (SSP) et une amélioration des taux de réponse pathologique, avec des réponses durables, versus placebo (PLAC) + TRASTU + CT chez les patients porteurs de cancers gastriques ou de la jonction oeso-gastrique (G/JOG) HER2+ non résécables ou métastatiques, notamment en cas de score CPS PD-L1 ≥ 1 (1). Les données concernant la survie globale (SG) étaient à l’époque immatures. Les auteurs ont présenté au congrès de l’ESMO 2024 les résultats définitifs (2).
Les résultats définitifs après 50 mois de suivi, de l’essai KEYNOTE-811 :
Les patients inclus étaient âgés d’au moins 18 ans et étaient porteurs de tumeurs G/JOG HER2+ non résécables ou métastatiques, non préalablement traités, quel que soit leur statut PD-L1. Ils étaient randomisés 1:1 soit pour recevoir :
- soit PEMBRO (200 mg IV toutes les 3 semaines), soit PLAC IV toutes les 3 semaines
- associé à CT (5-Fluoro-uracile/cisplatine [FP] ou capecitabine et oxaliplatine [CAPOX])
- et à TRASTU trastuzumab, l’association TRASTU/CT étant le traitement de référence (REF) (3).
La randomisation était réalisée par région, selon le score PD-L1 et le type de chimiothérapie. Les critères de jugement principaux étaient la SSP attestée par relecture centralisée selon RECIST v1.1 et la survie globale. Les données étaient actualisées au 20 mars 2024.
Dans ce travail, 698 patients étaient inclus et randomisés : 350 pour PEMBRO + REF et 348 pour PLAC + REF. La durée médiane de suivi était de 50,2 mois. Pour tous les patients, la SSR était plus longue avec PEMBRO + REF qu’avec PLAC + REF : médiane 10,0 mois vs 8,1 mois (RRa 0,73 [IC 95 %, 0,61-0,87]). Pour les patients avec un score PD-L1 ≥ 1, la médiane de SSR était de 10,9 mois vs 7,3 mois (RRa 0,72 [0,60-0,87]).
Au final, la SG était significativement améliorée avec PEMBRO + REF par rapport à PLAC + REF (médiane 20,0 mois vs 16,8 mois ; RRa 0,80 [0,67-0,94] ; p = 0,0040). Pour les patients dont le score PD-L1 était ≥ 1, la médiane de SG était de 20,1 mois vs 15,7 mois (RRa 0,79 [0,66-0,95]). Le taux de réponse pathologique objective était de 72,6 % vs 60,1 % avec PEMBRO + REF vs PLAC + REF. La toxicité de grade 3 était de 59 % vs 51 %.
Au total, la combinaison de pembrolizumab au trastuzumab et à la chimiothérapie améliore significativement la survie globale par rapport au placebo avec trastuzumab et chimiothérapie chez tous les patients porteurs d’un cancer G/JOG HER2+ non résécable ou métastatique. La SG était significativement plus longue en cas de Score PD-L1 ≥ 1. Ces résultats confirment la pertinence de cette association en première ligne comme traitement de référence.
References
- Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al ; KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02033-0.
- Abstract 1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma, session des tumeurs digestives, présenté par YY Janjigian (New York, USA), ESMO Congress 2024, Barcelone, 13-17 septembre.
- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al ; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X. Epub 2010 Aug 19. Erratum in: Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1302. PMID: 20728210.
